FBI-Agent Malcolm Turner wird auf Bankräuber Lester angesetzt. Sie folgen seiner Exfreundin Sherry, die zu ihrer Großmutter Big Momma in die Südstaaten flüchtet. Die ist jedoch verreist und Malcolm schlüpft in Frauenkleider, um die Oma zu spielen. Turner verliebt sich in Sherry, der er mütterlich und romantisch näher kommt. Doch da kreuzen Lester und die echte Big Momma auf ...

Nachdem ihm seine Verlobte den Laufpass gegeben hat, verfasst der aufstrebende junge Schriftsteller Quincy Watson das ultimative Selbsthilfebuch zum Thema Trennung und landet damit überraschend seinen Bestseller. Nun fühlt sich Quincy dazu berufen, seinem Cousin Evan hilfreiche Expertentipps für den Kampf der Geschlechter mit auf den Weg zu geben. Als Evans Freundin Nicky von den Plänen der beiden Wind bekommt, sehen diese sich argen Problemen gegenüber...