Das junge Paar Alex und Nancy hat sein Traumhaus gefunden. Dass die sehr betagte und schrullige Mrs. Connelly in einer kleinen Wohnung im Haus Wohnrecht auf Lebenszeit hat, stört sie nicht weiter. Doch schon bald geht die alte Frau den beiden gehörig auf die Nerven.

In der Monster-AG-Fabrik gehen die Bösewichte eifrig ihrer Arbeit nach: Über Schranktüren schleichen sie sich in Kinderzimmer ein und sammeln die Angstschreie ihrer Bewohner, die den Strom für Monstropolis liefern. Ungekrönter Star unter den einfallsreichen "Schreckeinjagern" ist Sully. Dem passiert eines Tages ein folgenschweres Missgeschick: Das kleine Mädchen Boo, dem er wie gewohnt einen kräftigen Schock versetzen will, verkrallt sich in sein Fell. Als er dann mit dem Kind in die Fabrik zurückkehrt, bricht das totale Chaos aus...