Im Bruchteil einer Sekunde gerät das Leben einer Gruppe Reisender aus den Fugen: Ein Flugzeug stürzt auf einer scheinbar einsamen Insel im Pazifik ab - weitab vom Kurs. Nur 48 der Insassen überleben das Inferno. Ihre Hoffnung auf Rettung erweist sich schnell als Illusion und die Überlebenden lernen, sich in der Wildnis zurechtzufinden. Jeder von ihnen hat etwas zu verbergen, jeder eine dunkle Vergangenheit, die langsam ans Tageslicht gelangt. Doch jeder entwickelt auch ungeahnte Stärken, mit denen er den Herausforderungen, die überall lauern, begegnen kann. Denn die gefährlichsten Geheimnisse birgt die Insel selbst.

Nach einer Kometenerscheinung tauchen in der Nähe von Seattle, USA, 4400 Männer, Frauen und Kinder wieder auf, die zwischen 1946 und 2004 verschwunden waren. Keiner der Rückkehrer, zusammen "Die 4400" genannt, kann sich erinnern, was mit ihm passiert ist und sie sind alle seit ihrer "Entführung" nicht gealtert. Vieles hat sich für die 4400 Männer und Frauen geändert. So sind beispielsweise Verwandte und Freunde gestorben oder haben sich ein völlig neues Leben aufgebaut, in dem für die Rückkehrer kein Platz mehr ist. Zudem steht die Mehrheit der Bevölkerung ihnen misstrauisch gegenüber. Nach und nach entwickeln alle Rückkehrer besondere, übersinnliche Fähigkeiten, jeder eine andere. Das "National Threat Assessment Command" (NTAC), eine Abteilung der Homeland Security, bildet ein Team, um zu untersuchen, was mit den 4400 passiert ist, und versucht zugleich, die Konflikte mit der Bevölkerung zu lösen. Auf der anderen Seite schließen sich einige der 4400 unter der Führung des charismatischen Millionärs Jordan Collier, der ebenfalls entführt wurde, zusammen, um herauszufinden, was mit ihnen passiert ist, und um sich vor Übergriffen durch die Bevölkerung zu schützen.