Derek Zoolander hat es dreimal zum VH1-Model des Jahres gebracht. Als Hansel den Preis abräumt, steht Zoolanders Welt plötzlich Kopf. Mit dem zusätzlichen Verlust seiner Freunde und der Enttäuschung seines Vaters über sein Model-Leben verliert er zunehmend das Vertrauen in sich selbst. Dann taucht der Modeguru Mugato auf und bietet dem hilflosen Zoolander einen Job an. Der ist Feuer und Flamme und glaubt sein Leben wieder in Ordnung, bis er feststellt, dass er einer Gehirnwäsche unterzogen wurde, um ein Attentat auszuführen. Es geht darum, bei einer Fashion-Show den malaiischen Premierminister zu eliminieren, der mit einem angestrebten Verbot von Kinderarbeit in seinem Land die internationale Modebranche gefährdet. Die Enthüllungsjournalistin Matilda Jeffries ist Mugato jedoch dabei, ihm das Handwerk zu legen ...

Fabrikarbeiter John Q. Archibald ist zum Äusersten entschlossen! Sein Sohn Michael ist schwer erkrankt und benötigt dringend eine Herztransplantation. Er selbst kann sich die Operation finanziell nicht leisten und die Versicherung will nicht für die Kosten aufkommen. Eine scheinbar aussichtslose Situation. Als es seinem Sohn immer schlechter geht, sieht John Q. nur einen Ausweg: um Michaels Leben zu retten, beschließt er kurzerhand, sich in der Notaufnahme des Krankenhauses zu verschanzen und alle Anwesenden als Geiseln zu nehmen. So will er erzwingen, dass Michael an erster Stelle der Organempfängerliste gesetzt wird. Ihm bleibt wenig Zeit für seinen Plan.