Einst prügelte Cleon Salmon als Schwergewichtschamp Gegner aus dem Ring, heute herrscht er mit kaum minder eiserner Hand über den angesagtesten Meeresfrüchte-Fresstempel von Miami, das "Slammin Salmon". Nun aber droht Ungemach, denn Cleon schuldet der Mafia extrem kurzfristig 20.000 Dollar. Postwendend lobt er einen Preis aus für jenen seiner Kellner, der in dieser Nacht den höchsten Umsatz macht.

Los Angeles. Drei Frauen. Drei Schicksale. Physiotherapeutin Karen leidet bis heute unter dem Verlust ihres Kindes, das sie als 14-Jährige nach einer ungewollten Schwangerschaft zur Adoption hatte freigeben müssen. Elizabeth ist eine erfolgreiche, ambitionierte Anwältin, die alles unter Kontrolle hat und die Erinnerung an ihre Vergangenheit unter Arbeitswut und Sex, etwa mit ihrem aktuellen Chef Paul vergräbt. Lucy wünscht sich nichts sehnlicher als ein Baby, doch sie und ihr Mann können keine Kinder bekommen. Sie entscheiden sich für eine Adoption, aber die schwangere Frau hat immer wieder Zweifel, ob die beiden die Richtigen sind. Drei Frauen und drei Schicksale, die mehr miteinander verbindet, als zunächst angenommen.

Starkomiker George Simmons befindet sich gerade auf dem Höhepunkt seiner Karriere, als er von seiner unheilbaren Bluterkrankung erfährt. Sein Arzt eröffnet ihm, dass er nur noch ein Jahr zu leben hat. Simmons muss gerade in seiner schwierigen Situation feststellen, dass er keine richtigen Freunde hat und die einzige Frau, die er wirklich liebte, betrog. Er stellt den aufstrebenden, erfolglosen Standup-Comedian Ira als Assistenten und Mädchen für alles ein. Es entwickelt sich eine Art Freundschaft zwischen den beiden.

Immobilienmakler Peter Klaven steht kurz vor seiner Hochzeit mit Zooey. Das einzige Problem ist, dass er noch keinen Trauzeugen hat. Also macht er sich auf die Suche nach dem perfekten besten Freund, der die Eheschließung bezeugen soll. Den findet er nach etlichen Fehlgriffen endlich in Sydney Five. Die beiden verstehen sich auf Anhieb gut. Doch je besser sie sich kennenlernen, desto enger wird ihre Freundschaft, sodass sie schließlich sogar zur Bedrohung für Peters Eheschließung wird. Zooey fordert eine Entscheidung.

Der erfolglose Musiker Peter Bretter vergöttert seine berühmte Freundin Sarah Marshall, in deren Schatten er seit sechs Jahren ein unauffälliges Leben führt. Eines Tages wird seine heile Welt zur tränenreichen Beziehungshölle, weil Sarah ihn wegen eines sexbesessenen Skandalrockers kurzerhand abserviert. Um sich zu erholen, reist Peter ins Inselparadies Hawaii - wo ihn sein schlimmster Albtraum erwartet.

Jesse Metcalfe spielt die Hauptrolle in einem beängstigenden Thriller über einen Mann, der sich in eine Nervenklinik einschleust, um seine geliebte Schwester zu befreien. Dort findet er heraus, dass ein Arzt seine Patienten für dubiose medizinische Versuche missbraucht und in blutrünstige Killer verwandelt.

Nicht zusammengewachsen, aber mindestens ebenso unzertrennlich: Die beiden Freunde Seth und Evan machen seit den Kindertagen buchstäblich alles zusammen. Obwohl beide im Grunde ziemlich gegensätzlich sind. Eine nennenswerte Menge an Freunden haben die beiden dank ihres Loserimages nicht und die Schulzeit haben sie immerhin fast überstanden. Da droht die Katastrophe: Jeder ist an einem anderem College angenommen worden. Vorher planen die beiden aber die "Nacht der Nächte"? voller "Freunde"?, Alkohol, Mädchen und dem geplanten Abschied vom Loserimage. So oder so - es wird einer dieser Nächte, an die man sich sein ganzes Leben erinnern wird...

40 Jahre - Andy Stitzer hat die besten Jahre seines Lebens hinter sich und lebt glücklich und bescheiden in den Tag hinein. Er arbeitet in einem Elektrofachhandel, hat eine kleine Wohnung und eine Vorliebe für Actionfiguren. Allerdings hat er keine Freundin. Schlimmer noch: er hatte noch nie in seinem Leben Sex. Als seine Freunde auf der Arbeit davon erfahren, wollen sie ihm helfen. Mit allen Mitteln wird versucht, Andy mit einer Frau zu verkuppeln, doch das gestaltet sich schwieriger als zunächst gedacht. Auch nach etlichen Versuchen hat sich an Andy's Jungfräulichkeit nichts geändert. Dann tritt Trish in sein Leben, Mutter von drei Kindern. Seine Freunde feiern schon den Erfolg, als Andy ihnen erzählt, dass sie ohne Sex auskommen...

Ethan Hunt hat sich zur Ruhe gesetzt und möchte mit der süßen Julia eine Familie gründen. Doch dann ruft man ihn zu einer allerletzten Mission. Hunts Kollegin Lindsey ist in die Fänge des gemeingefährlichen Psychopathen Owen Davian geraten. Die folgende interkontinentale Hatz führt den Superagenten über Berlin und den Vatikan bis ins fernöstliche Schanghai, wo es zum Showdown kommt. Dort muss Hunt seine inzwischen von Davian entführte Julia befreien und eine Zeitbombe, die unter seiner Schädeldecke tickt, deaktivieren.