Ein neuentdeckter Komet ist im Asteroidengürtel mit dem Asteroiden Orpheus kollidiert. Für die Astronauten der Raumfähre Challenger II endet die Kollision tödlich, da die Raumfähre von einem der Bruchstücke getroffen wird. NASA-Chef Harry Sherwood fühlt sich für ihren Tod verantwortlich, weil sich Challenger II eigentlich auf dem Weg zum Mars befand und von ihm zum Asteroidengürtel geschickt wurde, um dort den neuen Kometen zu beobachten. Ein weitaus größeres Problem ist aber, dass Reststücke von Orpheus auf die Erde zusteuern, darunter ein Meteor von acht Kilometern Breite, dessen Einschlag in sechs Tagen erwartet wird. Findet man bis dahin keine Lösung, hätte das eine globale Katastrophe und eine neue Eiszeit zur Folge.

Die frohen Tage des Königreichs Dor sind nur noch ferne Erinnerung. Es herrscht Hoffnungslosigkeit bis Mäuserich Despereaux Tilling geboren wird: Er will kein Leben in Angst und Schwäche führen und fühlt sich seiner Winzigkeit zum Trotz zu Höherem berufen. Prompt verbannt man ihn aus der Gemeinschaft. Fortan will er Prinzessin Pea retten und findet dafür Gesinnungsgenossen: die gutherzige Ratte Roscuro und das Bauern-Mädchen Miggery Sow.