Ein Virus ist mutiert und hat die Menschen befallen. Eine Heilung ist nicht in Sicht. Die Epidemie hat fast die ganze Menschheit ausgelöscht. Niemand ist sicher und niemandem kann man trauen, denn die Ansteckungsgefahr ist allgegenwärtig. In dieser dramatischen Situation machen sich vier junge Freunde auf den Weg zu einem abgelegenen Strand, um das Ende der Seuche abzuwarten: Brian, dessen jüngerer Bruder Danny, Brians Freundin Bobby und Dannys Schulfreundin Kate. Als sie auf ein liegengebliebenes Auto stoßen, wissen sie nicht, dass sie damit ihr Schicksal besiegelt haben. Ihre Reise in den Süden wird zu einem tödlichen Kampf gegen gefährliche Infizierte, wahnsinnig gewordene Überlebende, tollwütige Hunde - und schließlich gegeneinander.

Die Kifferkumpel Harold und Kumar treten ihren Flug nach Amsterdam an. Wegen einer Verwechslung werden die Buddys umgehend nach Guantanamo Bay verfrachtet, wo sie Bekanntschaft mit durchgeknallten Terroristen und aufdringlichen Gefängniswärtern machen. Zum Glück gelingt die Flucht aufs Festland, von wo aus sie nach Texas aufbrechen.

Adrienne lebt von ihrem untreuen und inzwischen reumütigen Mann getrennt. Sie reist in das Küstenstädtchen Rodanthe, um nach der Pension ihrer Freundin zu sehen. Ein einziger Gast ist angereist, der Arzt Dr. Paul Flanners, der ebenfalls mit persönlichen Problemen zu kämpfen hat. Anfangs gehen die beiden verwundeten Seelen noch auf Distanz, doch allmählich beginnen sie sich beim gemeinsamen Essen und Kummer ertränkenden Zechgelage emotional näher zu kommen. Ein mächtiger Hurrikan wirbelt sie schließlich auch körperlich zusammen.