Der junge Computer-Fan Columbus hat als einer der wenigen eine verheerende Zombie-Epidemie überlebt und schlägt sich seit einiger Zeit erfolgreich im Alleingang durch ein postapokalyptisches "Zombieland". Die Städte und Highways der Vereinigten Staaten sind verwüstet und leer gefegt - inmitten dieser Einöde trifft Columbus auf den wortkargen Zyniker Tallahassee. Dieser moderne Cowboy hat die Kunst der Zombie-Jagd perfektioniert und genießt die gewalttätigen Auseinandersetzungen mit den Untoten sichtlich. Als das ungleiche Duo auf ihrer ziellosen Fahrt die hübsche Wichita und ihre kleine Schwester in einer äußerst verzweifelten Situation kennen lernt, wendet sich das Blatt auf unangenehme Weise...

Durch den Rauswurf bei der Band Vesuvius findet die Karriere des passionierten Schlagzeugers Robert "Fish" Fishman in den 80er Jahren ein jähes Ende. Zwanzig Jahre später hat er sich scheinbar mit seinen gescheiterten Rockstar-Fantasien abgefunden, als ihm zu Ohren kommt, dass die Rockband A.D.D. seines Neffen einen Schlagzeuger sucht. Obwohl ihn die Kids nur widerwillig aufnehmen, startet Robert voll durch und beschert dem Nachwuchs eine Tour, die sie so schnell nicht vergessen werden.

Der Junggeselle Connor Mead gehört zu den Typen, die drei Freundinnen den Laufpass geben. Gleichzeitig. Per Telefonkonferenz. Auf der Hochzeitsfeier seines Bruders hat er also nur ein Ziel: Er will die einzige Brautjungfer herumkriegen, die er bisher irgendwie übersehen hat. Doch der Geist seines verstorbenen Onkels Wayne - der Connor beigebracht hat, die Frauen zu wechseln wie die Hemden - verfolgt ein ganz anderes Ziel: Er will Connor den Glauben an die wahre Liebe zurückgeben. Weil das gar nicht so einfach ist, braucht Wayne die Unterstützung der Geister all der Freundinnen, die Connor einst sitzen ließ.

Playboy-Häschen Shelley wird kurzfristig aus der Playboy-Villa rausgeworfen und gerät bei der Suche nach einer neuen Bleibe an eine Studenten-Schwesternschaft. Die Mädels suchen dringend nach neuen Mitgliedern, denn es droht ihre Auflösung. Shelley macht sich schnell nützlich, indem sie die Mädels über Makeup und Männer aufklärt und erfährt dabei, was es bedeutet, ein Individuum zu sein.

Nicht zusammengewachsen, aber mindestens ebenso unzertrennlich: Die beiden Freunde Seth und Evan machen seit den Kindertagen buchstäblich alles zusammen. Obwohl beide im Grunde ziemlich gegensätzlich sind. Eine nennenswerte Menge an Freunden haben die beiden dank ihres Loserimages nicht und die Schulzeit haben sie immerhin fast überstanden. Da droht die Katastrophe: Jeder ist an einem anderem College angenommen worden. Vorher planen die beiden aber die "Nacht der Nächte"? voller "Freunde"?, Alkohol, Mädchen und dem geplanten Abschied vom Loserimage. So oder so - es wird einer dieser Nächte, an die man sich sein ganzes Leben erinnern wird...