Mark Bellison lebt in einer Welt in der es keine Lügen gibt und jeder völlig unzensiert und ungehemmt seine innersten Gedanken und Gefühle preisgibt. Das führt bisweilen zu den absurdesten Situationen, wenn z.B. eine Frau Mark gegenüber bei ihrem ersten gemeinsamen Blinddate ungeniert ihre Abneigung äußert. Doch dann gleitet Mark eines Tages die erste Lüge der Welt über die Lippen, als er von einer Bankangestellten missverstanden wird und er sie nicht korrigiert. Fortan eröffnen sich ihm völlig neue Möglichkeiten.

Musiklegende Dewey Cox (John C. Reilly) hat den Rock'n'Roll gelebt wie kaum ein anderer. Sobald er seine Familie verließ und seinen Bruder mit der Machete halbierte, stürmte er die Hitparaden. Seine kinderreiche Ehe mit Edith (Kristen Wiig) hält nicht, schläft er doch mit 411 Frauen, zeugt 22 Kinder und halb so viele Stiefkinder. Doch dann findet er in der Background-Sängerin Darlene (Jenna Fischer) die Liebe seines Lebens - nur um Jahre später wieder Privatleben und Karriere zu ruinieren.

Nicht zusammengewachsen, aber mindestens ebenso unzertrennlich: Die beiden Freunde Seth und Evan machen seit den Kindertagen buchstäblich alles zusammen. Obwohl beide im Grunde ziemlich gegensätzlich sind. Eine nennenswerte Menge an Freunden haben die beiden dank ihres Loserimages nicht und die Schulzeit haben sie immerhin fast überstanden. Da droht die Katastrophe: Jeder ist an einem anderem College angenommen worden. Vorher planen die beiden aber die "Nacht der Nächte"? voller "Freunde"?, Alkohol, Mädchen und dem geplanten Abschied vom Loserimage. So oder so - es wird einer dieser Nächte, an die man sich sein ganzes Leben erinnern wird...

40 Jahre - Andy Stitzer hat die besten Jahre seines Lebens hinter sich und lebt glücklich und bescheiden in den Tag hinein. Er arbeitet in einem Elektrofachhandel, hat eine kleine Wohnung und eine Vorliebe für Actionfiguren. Allerdings hat er keine Freundin. Schlimmer noch: er hatte noch nie in seinem Leben Sex. Als seine Freunde auf der Arbeit davon erfahren, wollen sie ihm helfen. Mit allen Mitteln wird versucht, Andy mit einer Frau zu verkuppeln, doch das gestaltet sich schwieriger als zunächst gedacht. Auch nach etlichen Versuchen hat sich an Andy's Jungfräulichkeit nichts geändert. Dann tritt Trish in sein Leben, Mutter von drei Kindern. Seine Freunde feiern schon den Erfolg, als Andy ihnen erzählt, dass sie ohne Sex auskommen...

Videogame-Tester Alex hängt in der Freizeit am liebsten mit seinen Kumpels vor der Glotze und lässt die Bong kreisen. Das Idyll wird bedroht, als der Vermieter seiner WG kündigt, ein schwarzer Joystick-Ritter in seinem Revier wildert und die hübsche Controllerin Samantha die Bilanzen prüft. Zum Glück kann Alex bei seiner Oma und deren schrägen Freundinnen unterschlüpfen, was zwar nicht cool ist, doch manchen Vorteil bringt, wenn ihn die Golden Girls z.B. mit heißen Tips für den Geschlechterkampf ausrüsten.

Die erfolgreiche und hübsche Alison landet nach einem Barbesuch im Bett des arbeitslosen Slackers Ben, der gerade eine Webseite mit Promi-Nacktszenen starten will. Das Ergebnis des One-Night-Stands erfährt sie acht Wochen später: Sie ist schwanger, entscheidet sich für das Kind und setzt sich mit Ben in Verbindung, der aus allen Wolken fällt. Schließlich versuchen es beide dem Baby zuliebe mit einer Beziehung, und die Probleme beginnen.

Evan Baxter der Ex-Konkurrent von Bruce Nolan, hat es endlich geschafft, sich von seinem kleinen Posten als Nachrichtensprecher hochzuarbeiten und ist jetzt Abgeordneter des Kongresses in Washington. Da platzt ihm Gott in seine Karrierepläne und erklärt ihm, dass er ihn auserwählt habe, für alle Tiere der Welt eine Arche zu bauen, da eine zweite Sintflut ins Hause stehe. Zuerst gelingt es Evan, seinen göttlichen Auftrag vor seiner Umwelt geheim zu halten, doch als ihm ein langer Bart wächst und er immer mehr Ähnlichkeit mit Noah persönlich bekommt, droht die Sache aufzufliegen..

Für den arbeitswütigen Architekten Michael Newman kommt die Karriere vor der Familie. Als ihm eine mysteriöse Fernbedienung in die Hände fällt, mit der er sein Leben vorspulen oder anhalten kann, scheint das familiäre Zeitproblem endlich gelöst. Als die Fernbedienung ein Eigenleben entwickelt und eigenmächtig über Michaels Leben entscheidet, realisiert er plötzlich, wie wichtig Familie ist.

Weil sie nach der x-ten Ablehnung keine Aussicht haben, in einem College aufgenommen zu werden, geben sich Bartleby "G" Gaines und seine Kumpels nach Abschluss der Highschool kreativ': Sie eröffnen in einem leerstehenden Krankenhaus einfach ihre eigene Uni - das South Harmon Institute of Technology - mit einem Onkel eines Kumpels als Direktor. Wider Erwarten wird das College zum Erfolg: Hunderte anderer abgelehnter Hochschüler verlangen nach Einlass.