Wenige Tage nach den Ereignissen des ersten Teils landet das Virus in Wasserflaschen in der örtlichen Highschool, wo gerade ein Frühlingsball organisiert wird. John möchte eigentlich mit seiner seit Jahren angebeteten Traumfrau Cassie hingehen, die seit kurzem von ihrem Freund getrennt ist. Allerdings lehnt sie seine Einladung ab, da ihr Bruder momentan krank ist. Deprimiert zieht er sich in sein Bett zurück und befürchtet schon einen Splatterfilmabend mit seinen Freunden, die es ebenfalls nicht auf den Ball zieht. Sein Kumpel Alex macht am Tag des Balls jedoch die Bekanntschaft von Liz, die gerade von ihrem Freund sitzengelassen wurde und Alex aus Rache oral befriedigt. Sie stellt ihm in Aussicht, vielleicht auf dem Ball zu erscheinen, weshalb er John überredet, mit zur Party zu kommen. Doch mittlerweile haben viele vom Wasser getrunken - und die, die es bisher nicht taten, erwartet in der Bowle noch eine böse Überrachung.

Nur ein paar schöne Tage in ihrem entlegenen Haus am See wollten sich die Collingwoods machen. Doch daraus werden die grauenvollsten Stunden ihres Lebens. Für die junge Mari und ihre Freundin Paige wird die Nacht zum mörderischen Alptraum als sie in die Gewalt des psychopathischen Ausbrechers Krug, seiner gestörten Freundin Sadie und seines sadistischen Bruders Giles geraten. Misshandelt und schwer verletzt kann nur Mari entkommen, aber der einzige Platz, an dem sie sicher sein könnte, wird auch für die Verbrecher zur Zuflucht - das letzte Haus links. Als Maris Eltern klar wird, wen sie da in ihr Heim gelassen haben und was ihrer Tochter angetan wurde, drehen sie den Spieß um und machen die Täter zu Opfern.

Der im Gefängnis einsitzende Ex-Marine Tim Kearney lässt sich auf das verlockende Angebot des DEA-Agenten Tad Grusza ein: Er soll den verschollenen, sagenumwobenen Drogenbaron Bobby Z spielen und sich gegen Grusza's Partner, der von der mexikanischen Drogenmafia festgehalten wird, austauschen lassen. Danach wäre er frei. Doch die Übergabe geht unter dem Kugelhagel der beiden Parteien schief. Von allen gehetzt, ohne zu wissen, was wirklich gespielt wird, und auf der Jagd nach Bobby Zs sagenhaftem Vermögen flieht T. Kearney mit dem Sohn des echten Bobby Z im Schlepptau.