Als dem dauerbekifften Dale mitten in der Nacht der Stoff ausgeht, macht er sich auf den Weg zu seinem Dealer Saul. Der hat was ganz Besonderes für ihn parat: eine Neuzüchtung namens "Ananas Express". Doch ehe Dale in den Genuss kommt, wird er zufällig Zeuge eines Mafia-Mordes, in den eine korrupte Polizistin und der städtische Drogenboss verwickelt sind. Bei seiner panischen Flucht lässt er dummerweise einen Joint mit Ananas Express am Tatort zurück, was ihn und seinen Dealer ganz oben auf die Abschussliste der Gangster bringt. Auf der wilden Flucht vor dem Mob wird den beiden Kiffern schnell klar, dass sie nicht an Gras-bedingter Paranoia leiden, sondern wahrlich Grund zur Sorge um ihr Leben haben...

Los Angeles 2008. Die Zukunft ist ein Alptraum, aus dem es kein Erwachen gibt: Unter der Kontrolle der allmächtigen amerikanischen Sicherheitsbehörde US-Ident gerät die Millionenstadt in nur drei Tagen an den Rand des gesellschaftlichen, wirtschaftlichen und ökologischen Zusammenbruchs. Im Southland von Los Angeles bekämpfen brutale Cops und rücksichtslose Terroristen einander bis aufs Blut. In dieser bedrohlichen Lage überschneiden sich die Schicksalsfäden von Boxer Santaros (Dwayne Johnson), einem Actionstar ohne Erinnerungen, mit denen des Pornostars Krysta Now (Sarah Michelle Gellar), die an einem eigenen Reality-TV-Projekt arbeitet, und des Polizisten Roland Taverner (Seann William Scott), der den Schlüssel zu einer weit reichenden Verschwörung besitzt.