Bei einem Flug nach L.A. fordert ein fremdes Virus ein Todesopfer. Der besorgte Kapitän informiert die Seuchenkontrolle, die nach der Landung alle Passagiere unter Quarantäne stellt. Bei dem Erreger handelt es sich um H3N7, der sich mit großer Geschwindigkeit ausbreitet und zu einem qualvollen Erstickungstod führt. Unter den Passagieren ist der verurteilte Drogenboss Vicente. Bei seiner Befreiung aus der Quarantäne nutzen auch andere verängstigte Passagiere den Tumult zur Flucht.

Das Mammut Manny und seine Freunde Sid und Diego sehen sich mit neuen Problemen konfrontiert. Nachdem sie es sich inmitten des Eises gemütlich gemacht haben, stellen sie fest, dass das Eis hinter einer grossen Eiswand zu schmelzen beginnt. Es gilt also für alle Tiere eine neue Bleibe zu finden, wollen nicht alle in einer riesigen Flutwelle umkommen. Am anderen Ende des Tals liegt ein Boot, das man zu erreichen versucht. Die Reise dorthin erweist sich für alle jedoch alles andere als leicht.