Die frohen Tage des Königreichs Dor sind nur noch ferne Erinnerung. Es herrscht Hoffnungslosigkeit bis Mäuserich Despereaux Tilling geboren wird: Er will kein Leben in Angst und Schwäche führen und fühlt sich seiner Winzigkeit zum Trotz zu Höherem berufen. Prompt verbannt man ihn aus der Gemeinschaft. Fortan will er Prinzessin Pea retten und findet dafür Gesinnungsgenossen: die gutherzige Ratte Roscuro und das Bauern-Mädchen Miggery Sow.

Roddy ist ein wahrer Jet-Set-Nager. Klar, dass so ein Männchen von Welt in einem ultraschicken Apartment residiert und zwei Butler beschäftigt. Prompt lesen sie ihm jeden Wunsch von den Schneidezähnen ab, doch leider können auch sie ihn nicht vor seinem unfreiwilligen Abenteuer bewahren. Denn wie es die Toilettenspülung so will, reißt sie ihn eines Tages mit in die dunklen Tiefen von Ratropolis, einer eigenen Stadt unter den Straßen Londons. Doch Roddy landet weich, direkt im Schlauchboot der flippigen Rita. Und da geht das große Abenteuer erst richtig los.