Drei junge Pärchen besuchen in einer Geisterstadt in der Nähe von Las Vegas ein verfallenes altes Casino, weil einer der ihren das Anwesen unlängst als Erbstück empfing. Niemand ahnt, dass dort einst eine schlimme Abrechnung unter Gangstern stattfand und die Geister der Verliererpartei nun das Gebäude behausen, versessen darauf, Rache zu nehmen am Nachfahren ihres Mörders. Und wie könnte man das in einem Casino besser tun, als die Kids auf Leben und Tod spielen zu lassen?

Als der zehnjährige Michael Myers in der Nacht von Halloween zum ersten Mal mordet, sind die Bewohner der Kleinstadt Haddonfield in Illinois fassungslos. Nur zu gern möchte man diesen schrecklichen Vorfall schnell vergessen. Michael wird in eine geschlossene Anstalt gesteckt, wo Dr. Loomis jahrelang versucht, mit dem Jungen zu kommunizieren. Während sich Haddonfields Teenager Jahre später auf ein neues Halloween vorbereiten, flieht der inzwischen 25-jährige Michael aus der Anstalt. Und nun ist niemand mehr vor dem eiskalten Maskenmörder sicher.

Nachdem die wahnsinnige Familie Firefly seinen Bruder getötet hat, umstellt der rachsüchtige Sheriff John Wydell das Anwesen der Mördersippe, die für unzählige Entführungen und bestialische Morde verantwortlich ist. Die Polizei stürmt das heruntergekommene Haus und kann dort Mutter Firefly festnehmen, während der hübschen Baby und ihrem Bruder Otis die Flucht gelingt. Gemeinsam mit ihrem Vater Captain Spaulding planen sie sich vorerst im Bordell ihres Onkels Charlie Altamont zu verstecken. Auf ihrer mörderischen Flucht durch das Land hinterlassen die drei eine triefende Blutspur und werden dabei von dem gnadenlosen Sheriff, zwei skrupellosen Kopfgeldjägern und einem Großaufgebot der texanischen Polizei verfolgt.

Auf einem Universitätscampus hat sich eine Infektion verbreitet, die Menschen in Zombies verwandelt. Um den Virus zu stoppen, schickt die Regierung die zwei Agenten Alex und Ellis zu der Universität, um den "Patient Zero", denjenigen der die Infektion in Umlauf brachte, zu finden. Als die beiden an den Ort des Grauens kommen, müssen sie zu ihrem Entsetzen feststellen, dass die gesamte Universität mittlerweile in den Händen der Zombies ist. Und auch die Regierung selbst hegt noch weiter Pläne mit der Zombie-DNA...