Den beiden Gegenspielern Megamind und Megaman wurde der Kampfgeist schon in die Wiege gelegt. Von unterschiedlichen Planeten stammend, wurden beide von ihren Eltern ins All gefeuert, als es dort für die Kleinen zu gefährlich wurde.Viele Jahre später treibt Megamind als legendärer Superbösewicht auf der Erde sein Unwesen und der einzige Grund, weshalb sein Plan, die Stadt Metro City zu erobern, bislang noch nicht aufgegangen ist, ist eben sein Erzrivale Megaman, denn der maskierte Superheld konnte Megaminds Vorhaben stets vereiteln. Doch eines Tages tappt Metroman doch in eine heimtückische Falle von Megamind und kommt dabei ums Leben.

In Philadelphia wird Ex-UNO-Mann Gerry Lane mit seiner Familie Zeuge, wie die Stadt von einer blitzschnell wachsenden Masse Untoter attackiert wird. Im letzten Augenblick gelingt die Flucht auf einen Flugzeugträger vor der Küste Amerikas, wo sich Gerrys schlimmste Befürchtungen bestätigen: Die ganze Welt ist bereits infiziert. Um seiner Familie weiterhin Schutz bieten zu können, lässt Gerry sich zu einem Himmelfahrtskommando überreden und macht sich auf die Suche nach dem Patienten Zero, von dem die Seuche ausging.