Louisiana 2005. Der Hurrikan Katrina hat New Orleans schwer getroffen, die Stimmung in der Bevölkerung liegt darnieder. Um sie wieder zu heben, lässt ein Pharmakonzern ein neuartiges Antidepressivum großflächig verteilen. Leider hat der Stoff ein paar schwere Nebenwirkungen und verwandelt seine Konsumenten über kurz oder lang in Zombies. Der Zydeco-Musiker Charlie und der Radiomoderator Huxtable brechen gemeinsam zu einer gefährlichen Fahrt nach Texas auf, um der Ursache der Seuche auf den Grund zu gehen.

Sechs Menschen sind auf übernatürliche Weise mit der Touristenattraktion 'Hotel des Horrors' in Pennsylvania verknüpft. Böse, tödliche Mächte werden erweckt, als Chris und Kellen eine neue Sammlung von Gruselrequisiten in das 'Hotel des Horrors' bringen. Zur selben Zeit wird ein TV-Geisterjäger von schrecklichen Ängsten getrieben, für den Tod seiner kleinen Schwester verantwortlich zu sein. Auf der Suche nach der Wahrheit trifft er auf einen zweifelhaften Kommissar und das Mädchen June, die von teuflischen Mächten besessen scheint. Alle Wege führen zum 'Hotel des Horrors', dorthin, wo das Zentrum des Bösen liegt - und der Ursprung einer grausamen Serie höllischer Ereignisse ...