Kurz nach dem Tod seines Vaters lernt der junge Schriftsteller Sal den gleichaltrigen, charismatischen und lebenshungrigen Dean kennen. Kurzerhand reißt Dean Sal aus der Arbeit an seinem Roman und seiner lethargischen Trauer und nimmt ihn mit auf einen langen Trip Richtung Westen. Stets die nächste Etappe vor Augen begeben sich die beiden in den Taumel des bloßen Seins, leben vom immer letzten Dollar, berauschen sich an der unendlichen Weite der Landschaft, den Drogen, dem Sex, dem Jazz und ihren wilden Gedanken. Auf ihrer Reise stoßen sie auf neue Wegbegleiter und kehren ein bei alten Bekannten.

Der Zwölfjährige T.S. Spivet lebt in einer exzentrischen Familie auf einer Ranch in Montana. Seine Mutter ist besessen von ihrer Käfersammlung, sein Vater ist ein 100 Jahre zu spät geborener Cowboy und seine 14-jährige Schwester träumt davon, die nächste Miss America zu werden. Der kleine T.S. jedoch ist ein begeisterter Kartograf und Wissenschaftler. Als er vom Smithsonian Institut eingeladen wird, reist er auf eigene Faust als blinder Passagier an Bord eines Güterzuges von Montana nach Washington D.C. Er soll dort eine Auszeichnung erhalten und eine Rede halten.

Frank Moses ist ein ehemaliger CIA-Agent und genießt den Ruhestand. Auf der Beisetzung seines früheren Kollegen Marvin Boggs wird er vom FBI festgenommen und zum Thema "?Nightshade' befragt. Es geht dabei um eine Nuklearwaffe, die vor 25 unter mysteriösen Umständen verschwand. Niemand weiß, wo sich die Waffe heute befindet. Das Verhör wird jedoch unterbrochen, seine Kidnapper werden ermordet und plötzlich taucht der totgeglaubte Marvin wieder auf. Die beiden Männer wollen die Hintergründe zum Thema Nightshade ergründen und ihre Jagd führt sie schließlich nach London, Genua und Moskau. Auch ihre Ex-Kollegin Victoria unterstützt die beiden Agenten bei ihrer gefährlichen Suche nach der Wahrheit. Doch sie sind nicht die einzigen, die Interesse an der Nuklearwaffe haben. Und dann taucht auch noch die verführerische Katja, eine alte Bekannte von Frank, auf.