Nachdem eine Frau nach einer Auslandsreise an einem mysteriösen Virus stirbt und ähnliche Fälle auf dem ganzen Planeten auftreten, ist schnell klar: eine Epidemie breitet sich aus, die schnell weltweit immer größere Teile der Bevölkerung hinwegrafft. Während die Wissenschaftler des amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention Dr. Ellis Cheever, Dr. Erin Mears und Dr. Ally Hextall versuchen mehr über das Virus herauszufinden und ein Heilmittel zu entwickeln, reist Dr. Leonora Orantes von der Weltgesundheitsbehörde in Genf nach Hongkong, wo man den Ursprung der Krankheit vermutet. Unterdessen muss Mitch Emhoff mit dem Tod seiner Ehefrau fertig werden und versucht verzweifelt, seine Tochter vor einer Infektion zu schützen. Derweil schafft es der fanatische Blogger Alan Krumwiede mit seinen Texten weltweit Panik auszulösen.

Tony Stark ist Iron Man. Nach der Öffentlichmachung dieser Doppelidentität sonnt sich der selbstverliebte Egomane in seinem noch jungen Ruhm als eiserner Weltenretter. Die Eröffnung der eigenen Expo inszeniert er wie ein Popkonzert, den Begehrlichkeiten des US-Militärs hinsichtlich seines Kampfanzugs erteilt er bei einem Untersuchungsausschuss vor laufenden Kameras eine arrogant-zynische Absage. Erst als ihm der russische Physiker und Exsträfling Ivan Vanko bei einem Show Grand Prix in Monte Carlo die Grenzen seiner Erfindung aufzeigt, bekommt Starks ehernes Ego erste Kratzer. Dazu kommt eine von Starks lebenswichtigem Minireaktor ausgehende Paladium-Vergiftung, die, sofern er keine Ersatzquelle auftut, unweigerlich zu seinem Tod führt.

Nick Fury ist der Anführer der Organisation S.H.I.E.L.D., einer internationalen Friedensorganisation. Die Behörde ist ein Who's Who der Marvel Superhelden, mit Iron Man, Thor, Captain America, Hawkeye, dem Unglaublichen Hulk und Black Widow. Als die weltweite Sicherheit von Thors sinistrem Halbbruder Loki und seiner Schar bedroht wird, werden Nick Fury und sein Team all ihre Kräfte brauchen, um die Welt vor einer Katastrophe zu bewahren ...