In einer nahen Zukunft hat ein über Jahre andauernder, interstellarer Krieg zwischen verschiedenen Alienrassen und der Menschheit das Erscheinungsbild der Erde, wie wir sie kennen, für immer verändert. Langsam beginnen sich die Überlebenden beider Seiten von den verheerenden Folgen zu erholen. Durch verwüstete, lebensfeindliche Landschaften wandert der mysteriöse Nolan. Das Schicksal führt ihn nach St. Louis, das er im ersten Moment nicht wiedererkennt. Bis auf den Gateway Torbogen wurde seine ehemalige Heimat komplett zerstört und auf ihren Trümmern eine neue Stadt errichtet. Defiance ist ein Zufluchtsort für Aliens und Menschen gleichermaßen, die nun lernen müssen, neben- und miteinander zu leben - ein alles andere als leichtes Unterfangen. So ist es an Bürgermeisterin Amanda, den noch jungen Frieden und die Ordnung in Defiance zu erhalten. Fest entschlossen tut sie alles dafür, der Stadt und ihren Bewohnern beim Wiederaufbau zu helfen und sie zugleich vor äußeren Bedrohungen zu schützen.

Ein großer Pharmakonzern plant ein neues Mittel auf den Markt zu bringen, doch irgendetwas ist schiefgegangen. Als einzige von dreißigtausend Testpersonen ist die schwangere Angela noch nicht zu einem blutrünstigen, aggressiven und pfeilschnellen Monster mutiert. Während London sich in ein tobendes Inferno verwandelt, stehen die Überlebenschancen für die junge Frau und eine kleine Gruppe Überlebender immer schlechter. Doch dann tritt Cole auf den Plan, ein raubeiniger Ex-Söldner im Auftrag des Pharmakonzerns. Angelas Immunität scheint der Schlüssel zum Fortbestand der Menschheit zu sein, doch zwischen ihr und der Hoffnung auf Rettung steht eine sich rasend vergrößernde Armee beißwütiger Irrer.