Die vier Freunde Doug, Bradley, Ed und Zach feiern zusammen Dougs Junggesellenabschied in einem Hotel in Laughlin, Nevada. Am nächsten Morgen wachen sie ohne jegliche Erinnerung an den letzten Abend in einem Zug auf - ohne Doug! Als sie dann die hochmütige und flatterhafte Effing und den Alkoholiker Justmitch kennenlernen, wird ihnen klar, dass sie sich auf dem Weg in die "Hungover Games" befinden. Dort treffen sie auf Bewohner aus Distrikten der fantastischen Welt, so wie dem Superhelden-Distrikt, dem Mittelerde-Distrikt, dem Puppen-Distrikt oder dem Johnny-Depp-Distrikt.

Der warmherzige Musiker Todd (Daniel Eric Gold) arbeitet in einem kleinen gemütlichen Café in West Philadelphia. Seine Kollegin ist die hübsche Claire (Jennifer Love Hewitt), in die der idealistische Romantiker verliebt ist. Doch Claire befindet sich in einer Beziehung, auch wenn diese eher alles andere als schön für sie ist. Tag für Tag gehen so einige verrückte Menschen in das Lokal, darunter auch Stammgäste wie ein Autor, ein Polizist, ein charismatischer Drogendealer (Jamie Kennedy) oder auch Teenie Elly (Madeline Carroll), die felsenfest davon überzeugt ist, dass alle Anwesenden Bestandteil der von ihr entwickelten Computersimulation sind. Als plötzlich eine schreckliche Tragödie geschieht, wird den einzelnen Personen in dem kleinen Café erst klar, wie sehr ihre Schicksale miteinander verbunden sind...