Die leicht debilen Freunde Lloyd Christmas und Harry Dune sind in die Jahre gekommen. Als Harry ein schweres Nierenproblem plagt und auf ein Spenderorgan angewiesen ist, müssen sich die Kumpels auf die Suche nach einem geeigneten Spender machen - währenddessen machen sie eine unerwartete Entdeckung: In einer Nachricht erfährt Harry, dass er vor Jahren Vater geworden ist. Über Umwege bringen sie in Erfahrung, dass Harry mittlerweile eine erwachsene Tochter hat, die seine letzte Rettung vor den Folgen seiner schweren Nieren-Erkrankung sein könnte - und so wird das Hunde-Mobil auf Vordermann gebracht und eine wahnwitziger Road Trip beginnt, auf dem Harry seine Tochter finden möchte, um sein Leben zu retten, und Lloyd, um Harrys attraktive Tochter für sich zu gewinnen...

Für die meisten ist es nur eine Zahl: 42. Doch für den Amerikaner Jackie Robinson bedeutet sie ein neues Leben. Denn ihm wird die historische Bedeutung zuteil, als erster schwarzer Baseballspieler im Major League Baseball aufzutreten. Zu verdanken hat er dies dem Manager der Brooklyn Dodgers, Branch Rickey, der mit seiner Tat aufgrund der immer noch vorherrschenden Rassentrennung ein großes Wagnis eingeht, aber vom Talent des jungen Jackie überzeugt ist. Doch trotz dieses Meilensteins ist es für Jackie Robinson ein mühsamer Weg. Nachdem er sich aus ärmlichen Verhältnissen hervorgearbeitet hat, sieht er sich nun massiven Anfeindungen bis hin zu Todesdrohungen ausgesetzt. Aber der einmal eingeschlagene Weg muss weiter begangen werden, und 42 zeigt uns diesen Weg.