Die vier ehemaligen College-Freunde Richard (Thomas Jane), Ron (Jeremy Piven), Jonathan (Rob Lowe) und Tim (Christian McKay) treffen sich nach Jahren wieder. Gemeinsam wollen sie in einem einwöchigen Urlaub auf alte Zeiten anstoßen und ihre Freundschaften, die sie lange vernachlässigt haben, wieder festigen. Dabei erinnern sie sich auch an einen alten Pakt, den sie miteinander geschlossen hatten. Die Freunde merken schnell, dass jeder von ihnen auf irgendeine Art und Weise nicht zufrieden mit seiner Entwicklung seit dem College ist. Sie alle stecken in einer Midlife-Crisis und erzählen sich gegenseitig von ihren Rückstößen und Fehlschlägen, die sie bislang erdulden mussten. Um der aufkommenden Depression zu entkommen und all ihre Sorgen zu vergessen, greifen die Mittvierziger gemeinsam zu Drogen und Alkohol. Doch dies hat verheerende Folgen...

Ogden Marsh ist die typische amerikanische Kleinstadt im Mittleren Westen, in der sich die Einwohner auf der Straße freundlich "Guten Tag"? sagen. Bis eines Tages, langsam aber unaufhaltsam, das Leben aus den Fugen gerät. Wieso läuft plötzlich Rory Hamill mit einer Schrotflinte über das Baseballfeld? Und wieso tötet der angesehene Bürger Bill Farnum seine Familie und fackelt dann seine Farm ab? Bevor Sheriff David Dutton und seine schwangere Frau Judy auch nur darüber nachdenken können, sind die Verrückten - die "Crazies"? - schon überall. Die Nationalgarde geht brutal gegen Infizierte und Gesunde vor. Gemeinsam mit Judys Mitarbeiterin Becca und Deputy Russel suchen die letzten Verschonten einen Ausweg aus der Hölle, während die mörderischen Bestien im Schatten der einstigen Idylle lauern.