Nachdem eine Frau nach einer Auslandsreise an einem mysteriösen Virus stirbt und ähnliche Fälle auf dem ganzen Planeten auftreten, ist schnell klar: eine Epidemie breitet sich aus, die schnell weltweit immer größere Teile der Bevölkerung hinwegrafft. Während die Wissenschaftler des amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention Dr. Ellis Cheever, Dr. Erin Mears und Dr. Ally Hextall versuchen mehr über das Virus herauszufinden und ein Heilmittel zu entwickeln, reist Dr. Leonora Orantes von der Weltgesundheitsbehörde in Genf nach Hongkong, wo man den Ursprung der Krankheit vermutet. Unterdessen muss Mitch Emhoff mit dem Tod seiner Ehefrau fertig werden und versucht verzweifelt, seine Tochter vor einer Infektion zu schützen. Derweil schafft es der fanatische Blogger Alan Krumwiede mit seinen Texten weltweit Panik auszulösen.

Fünfzehn Jahre vor den Ereignissen in "Jackie Brown" lernen sich die beiden Kriminellen Ordell Robbie und Louis Gara im Gefängnis kennen und freunden sich an. Sie beschließen, gleich nach ihrer Entlassung ein gemeinsames Ding zu drehen: Um ein hohes Lösegeld von dem berüchtigten, korrupten Detroiter Immobilienmakler Frank Dawson zu erpressen, planen Ordell und Louis dessen attraktive Frau Mickey zu entführen. Als der Makler jedoch offensichtlich kein Interesse daran hat, seine Frau wiederzubekommen, und stattdessen fast schon glücklich darüber ist, dass er seine Frau endlich los ist, müssen die beiden Ex-Knackis umdisponieren und erhalten dabei unerwartete Unterstützung vom gekränkten Entführungsopfer, das die Weigerung seines Mannes zur Zahlung arg persönlich nimmt.