Frank Barnes, ein erfahrener und abgeklärter Lokführer, ist mit seinem neuen Kollegen, dem jungen Will Colson unterwegs, als ihn eine Nachricht ereilt, die ihn vor eine schwere Entscheidung stellt. Auf seiner Strecke befindet sich ein Zug, der unbemannt und beladen mit hochgiftigen Chemikalien durch ein dicht besiedeltes Gebiet rast. Der Zug ist aufgrund defekter Bremsen nicht nur ein unaufhaltsames Gefährt, sondern seine Ladung macht ihn zu einer Bombe von der Größe des Chrysler Buildings. Alle Versuche ihn zu stoppen schlugen bereits fehl, so dass Frank und der unerfahrene Neuling Will die Einzigen sind, die die drohende Katastrophe noch stoppen könnten. Ein atemberaubender Wettlauf mit der Zeit beginnt in Unstoppable - Ausser Kontrolle.

In den 30er Jahren ist die Prohibition in den USA auf einem Höhepunkt angelangt: Während die Regierung den Konsum, die Herstellung und den Verkauf von Alkohol noch immer per Gesetz verbietet, boomt der Schwarzmarkt und die organisierte Kriminalität regiert das Tagesgeschäft. Auch die toughen Brüder Forest Jack und Howard Bondurant sehen die Chance auf Gewinn und brennen in ihrer Heimat im Franklin County, Virgina, illegal Schnaps. Doch sie haben die Rechnung ohne den skrupellosen wie perfiden Special Agent Charlie Rakes gemacht, den der Staat in diese ländliche Gegend geschickt hat, um sich selbst an den illegalen Geschäften zu bereichern. Es entwickelt sich ein heftiger Kleinkrieg, der die Stadt in ein unbarmherziges Blutbad stürzt und die drei Brüder vor die größte Herausforderung in ihrem Leben stellt ...