Der Rechtsanwalt Adam Ewing lernt 1850 mit einem Schiff die Ureinwohner des Südpazifik und ihre Unterdrückung kennen. Der Junge Musiker Robert Forbisher arbeitet 1931 an seinem Wolkenatlas-Sextett und wird dabei von Ewings Tagebuch inspiriert. Die Journalistin Luisa Rey ermittelt 1975 über eine vertuschte Fehlkonstruktion beim Bau eines Atomkraftwerks und erfährt dabei auch von Forbisher. Der Verleger Timothy Cavendish, der Luisa Reys Geschichte veröffentlichen will, wird in der Gegenwart irrtümlich in ein Altenheim eingewiesen. In der nahen Zukunft kämpft die junge Replikantin Sonmi-451, deren Lieblingsfilm die Verfilmung von Cavendishs Lebensgeschichte ist, für die Anerkennung ihrer Menschlichkeit. Schließlich spielt eine Episode in ferner Zukunft, in der die menschliche Zivilisation weitgehend wieder auf den Stand der Steinzeit zurückgefallen ist. Nur ein Hologramm mit den Aufzeichnungen Sonmis kündet von der lange vergangenen Zeit.

In ihren 16 Lebensjahren lernte Hanna diverse Nahkampftechniken, den Umgang mit Waffen und etliche Fremdsprachen in der Einöde Finnlands. Dort lebt sie mit ihrem Vater Erik in einer Waldhütte - fernab jeglicher Zivilisation. Eines Tages erzählt sie ihm, dass sie endlich bereit sei. Kurz darauf händigt Erik ihr einen Peilsender aus, den sie drückt und der dazu führt, dass die CIA bald vor der Tür steht. Hanna wird gefangen genommen, von Erik findet sich aber keine Spur mehr, da er rechtzeitig floh. Nach der Ausführung ihres Auftrags wollen sie sich in Berlin wiedertreffen. Hanna soll die CIA-Agentin Marissa umbringen. Als sie in Gefangenschaft ist und um ein Gespräch mit ihr bittet, ahnt Marissa den Hinterhalt und schickt eine Doppelgängerin in Hannas Zelle, die bald darauf tot ist. Hanna kann gerade so aus dem Gebäudekomplex fliehen, denkt, sie habe ihren Auftrag erfolgreich ausgeführt, und macht sich nun auf den Weg nach Berlin - verfolgt von Marissa und ihren Männern...