Der erfolgreiche Selbsthilfe-Therapeut Thomas Carter wird während einer Büchersignierstunde vom geistig angeschlagenen Angel Sanchez gebeten, ihn in Einzeltherapie zu nehmen, um den frühzeitigen Tod seiner Mutter verarbeiten zu können. Thomas lehnt seine Anfragen mehrmals ab, bis ihm sein Bruder Ben gesteht, dass er in finanziellen Schwierigkeiten steckt und die Einzeltherapie mit Angel das nötige Geld reinbringen würde. Da Thomas die tiefsitzenden Depressionen seines Klienten möglichst schnell mit neumodischem Geschwafel beenden möchte, ist Angel inzwischen so tief in seiner Trauer und Wut versunken, dass er den Therapeuten als Geisel nimmt und ihm die Ausmaße seiner gefolterten Seele am eigenen Körper spüren lassen möchte.

Zwei Jahre nach den Ereignissen in Hangover 2 führen Phil, Stu und Doug wieder ein ruhiges Leben. Die Tattoos wurden entfernt, Ermittlungsakten bereinigt. Für Alan ändert sich jedoch alles, als sein Vater stirbt und er in eine schwere psychische Lebenskrise stürzt. Mit irrsinnigen Ideen versucht er sich von Frust und Trauer loszureißen. Die drei Freunde beschließen, sich dem trauernden Alan anzunehmen und gemeinsam mit ihm erneut eine Reise nach Las Vegas zu unternehmen um ihn auf andere Gedanken zu bringen. Der Aufenthalt läuft allerdings komplett aus dem Ruder. Die Gruppe gerät an einen heimtückischen Gangsterboss, der Doug entführt und für dessen Freilassung 21 Millionen US-Dollar von Mr. Chow fordert.