Bei den Barretts läuft gegenwärtig alles schief. Vater Daniel hat seinen Job verloren und steckt tief in den Schulden. Ehefrau Lacy ist dementsprechend ziemlich überarbeitet, nicht nur muss sie sich um ihren Nachwuchs kümmern, sondern auch dafür sorgen, dass noch Geld in die Familienkasse fließt. Obwohl die beiden Brüder Sam und Jesse ziemlich unterschiedlich sind, halten sie ob der Familienprobleme zusammen. Als Lacy, geweckt durch einen stechenden Ton, eines nachts feststellt, dass sich jemand am Kühlschrank bedient hat, ist das erst der Auftakt zu einer ganzen Reihe von unerklärlichen Ereignissen. Die Familie muss bald einsehen, dass sie es mit einer tödlichen Macht zu tun hat. Da ihnen niemand glaubt, nehmen Daniel und Lacy die Dinge selbst in die Hand...

Zwei Jahre nach den Ereignissen in Hangover 2 führen Phil, Stu und Doug wieder ein ruhiges Leben. Die Tattoos wurden entfernt, Ermittlungsakten bereinigt. Für Alan ändert sich jedoch alles, als sein Vater stirbt und er in eine schwere psychische Lebenskrise stürzt. Mit irrsinnigen Ideen versucht er sich von Frust und Trauer loszureißen. Die drei Freunde beschließen, sich dem trauernden Alan anzunehmen und gemeinsam mit ihm erneut eine Reise nach Las Vegas zu unternehmen um ihn auf andere Gedanken zu bringen. Der Aufenthalt läuft allerdings komplett aus dem Ruder. Die Gruppe gerät an einen heimtückischen Gangsterboss, der Doug entführt und für dessen Freilassung 21 Millionen US-Dollar von Mr. Chow fordert.