Louisiana 2005. Der Hurrikan Katrina hat New Orleans schwer getroffen, die Stimmung in der Bevölkerung liegt darnieder. Um sie wieder zu heben, lässt ein Pharmakonzern ein neuartiges Antidepressivum großflächig verteilen. Leider hat der Stoff ein paar schwere Nebenwirkungen und verwandelt seine Konsumenten über kurz oder lang in Zombies. Der Zydeco-Musiker Charlie und der Radiomoderator Huxtable brechen gemeinsam zu einer gefährlichen Fahrt nach Texas auf, um der Ursache der Seuche auf den Grund zu gehen.

Victor Crowley ist tot. Diesmal wirklich. Denkt Marybeth, nachdem sie den Psycho abserviert und zerstückelt hat. Weil ihre Geschichte all der Mordtaten mehr als unwirklich wirkt, fällt der Verdacht jedoch auf Marybeth selbst. Ein SWAT-Einsatzteam birgt die Leiche Crowleys, der allerdings nicht so tot ist wie erhofft und wieder zur blutigen Tat schreitet. Um ihren Namen reinzuwaschen und den Spuk zu beenden, vertraut Marybeth einer Theorie der Journalistin Amanda und macht sich auf die Suche nach der Asche von Crowleys Vater.

Ein Road-Trip nach New Orleans soll für sechs Freunde eine Reise voller Spaß und Entspannung werden. Während sie unterwegs sind, hören sie die Legende von Lockjaw, einer Kreatur im US-Bundesstaat Louisiana, die halb Mensch und halb Alligator sein soll. Der Legende nach verlor einst ein lokaler Bürger seine Familie an einen weißen Alligator. Verrückt vor Wut tötete er den Alligator und verspeiste ihn. Anschließend verwandelte er sich in die Kreatur Lockjaw. Die Freunde beschließen, der Geschichte auf den Grund zu gehen und stoßen tiefer in die Sümpfe vor. Doch jede Legende hat ihren wahren Ursprung und die Freunde stellen fest, dass sie sich in etwas eingemischt haben, aus dem sie sich besser herausgehalten hätten. Alsbald wird die Spaß-Reise zu einem wahren Höllentrip.