Nachdem er Job und Frau verloren hat, erhält Nachrichtensprecher Ron Burgundy einen neuen Job beim Nachrichtensender GNN in New York und darf sogar sein altes Team mitbringen. Mit seiner Herangehensweise - er bietet den Leuten Nachrichten, die sie sehen wollen und nicht solche, die sie sehen sollten - katapultiert er sich bald in die Prime Time. Doch ein Sportunfall, der ihn erblinden lässt, zwingt ihn, sich aus dem florierenden Geschäft zurückzuziehen. Dafür kehrt seine Frau wieder zu ihm zurück.

Den beiden Gegenspielern Megamind und Megaman wurde der Kampfgeist schon in die Wiege gelegt. Von unterschiedlichen Planeten stammend, wurden beide von ihren Eltern ins All gefeuert, als es dort für die Kleinen zu gefährlich wurde.Viele Jahre später treibt Megamind als legendärer Superbösewicht auf der Erde sein Unwesen und der einzige Grund, weshalb sein Plan, die Stadt Metro City zu erobern, bislang noch nicht aufgegangen ist, ist eben sein Erzrivale Megaman, denn der maskierte Superheld konnte Megaminds Vorhaben stets vereiteln. Doch eines Tages tappt Metroman doch in eine heimtückische Falle von Megamind und kommt dabei ums Leben.