June Havens ahnt noch nichts von dem was ihr bevorsteht, als sie am Flughafen auf Roy Miller trifft. Dieser entpuppt sich als charmanter wie tödlicher Geheimagent, der mehrere Killer sowie die Piloten an Bord des Flugzeugs erschießt und die Maschine dann kurzerhand notlandet. Nach dieser unglaublichen Erfahrung erwacht June am nächsten Morgen in ihrem Bett. Doch kurze Zeit später tauchen weitere Agenten auf, die sie schnappen und für ein Verhör mitnehmen. In einer wilden Schießerei mitten auf der Autobahn trifft sie wieder auf Roy, der sie daraufhin entführt und sie nicht mehr aus den Augen lässt. Wer ist Roy Miller wirklich und warum sind skrupellose Waffenhändler, das FBI und sogar die CIA hinter ihm her? Niemand in Knight and Day scheint das zu sein, was er vorgibt...

In naher Zukunft beginnt eine insektenartige Alienrasse - die sogenannten Mimics, mit einer Invasion der Erde. Mit ihrer überlegenen Technologie zerstören die Mimics unerbittlich Städte und ganze Länder, das menschliche Militär ist so gut wie machtlos. Doch noch ist nicht alle Hoffnung verloren, denn die militärischen Kräfte der ganzen Welt haben sich verbündet, um in einer letzten Offensive gegen das übermächtige Alienheer in die Schlacht zu ziehen. In diesem gigantischen Selbstmordkommando findet sich auch der degradierte Lt. Col. Bill Cage wieder. Er stirbt während der Schlacht, aber unglaublicherweise erwacht er daraufhin wieder am Morgen desselben Tages.