Nachdem der Nuklearwissenschaftler Joe Brody und sein beim US-Militär stationierter Sohn Ford herausfanden, dass der skrupellose Ichiro Serizawa nach einer Beinahe-Reaktorkatastrophe im japanischen Janjira an einer riesigen, urzeitlichen Kreatur herumexperimentiert, konnte gegen das "Muto" getaufte Wesen nur einer etwas ausrichten: Godzilla. Jetzt müssen die Krypto-Zoologen von Monarch allerdings einen Weg finden, gleich mit einer Reihe von Urzeit-Monstern fertig zu werden. Eine entscheidende Rolle dabei spielt die Paleo-Biologin Emma Russell (Vera Farmiga), die einen Weg gefunden hat, via Sonar mit den gigantischen Wesen zu kommunizieren. Neben Godzilla, mit dem vor allem Russells Ex-Ehemann Mark (Kyle Chandler) eine Rechnung offen hat, sind es vor allem dessen Feinde Mothra, Rodan sowie der dreiköpfige King Ghidorah, die den Lebensraum der Menschen für immer zerstören könnten ...

Lyndon B. Johnson (Bryan Cranston) übernimmt als Stellvertreter von John F. Kennedy nach der Ermordung des Präsidenten im Jahr 1963 das höchste Amt der Vereinigten Staaten von Amerika. Zu einer seiner ersten Amtshandlungen nach dem Einzug ins Weiße Haus zählt die Umsetzung des Civil Rights Act, der den Schwarzen die vollen Bürgerrechte gewähren soll. In dem Zusammenhang ist schon bald sein gesamtes politisches Geschick gefragt, da er auf der einen Seite versucht, den Wünschen der konservativen Südstaaten-Politiker zu entsprechen, die ihm einst seinen Aufstieg ermöglichten und auf der anderen Seite möchte er den moralischen Ansprüchen von Martin Luther King (Anthony Mackie) gerecht werden. Neben seinen eigenen Charakterschwächen, mit denen er zu kämpfen hat, muss er sich obendrein auch noch mit dem eskalierenden Vietnam-Krieg auseinandersetzen.