Eine Gruppe von langjährigen Freundinnen macht einen Road Trip. Abby (Amy Poehler), Naomi (Maya Rudolph), Rebecca (Rachel Dratch), Catherine (Ana Gasteyer), Val (Paula Pell) und Tammy (Tina Fey) sind schon lange befreundet, haben sich aber etwas auseinandergelebt. Nun, da ein 50. Geburtstag gefeiert, an die alten Zeiten angeknüpft und sich vom Alltag erholt werden soll, reisen die Frauen nach Napa Valley - ins berühmteste Weinanbaugebiet Kaliforniens. Doch in der Clique brechen alte, nicht gelöste Probleme wieder auf und sorgen für Stress zwischen den Freundinnen. Es hat nicht lange gedauert, bis die Frauen aneinandergeraten sind - Wein, an dem kein Mangel herrscht, lockert ja bekanntlich die Zunge. Was ein vergnüglicher Geburtstagstrip werden sollte, wird von der Frage überschattet, ob man überhaupt noch miteinander befreundet ist...

Das Ehepaar Scott (Will Ferrell) und Kate Johansen (Amy Poehler) verliert den College-Fund ihrer Tochter Alex. Gemeinsam mit ihrem Nachbarn Frank (Jason Mantzoukas) eröffnen sie in ihrem Keller ein illegales Casino, um das Geld ihrer Tochter zurückzugewinnen und ihr ein Studium doch noch zu ermöglichen.

Maura und Kate Ellis sind zwei Schwestern, die unterschiedlicher kaum sein könnten: Die frisch geschiedene Maura ist Krankenschwester und sehr hilfsbereit, Kate dagegen so rebellisch, dass sie keinen Job lange halten kann - und ihre Tochter im Teenageralter auch nicht, die macht sich ob ihrer kindischen Mutter aus dem Staub. Trotz ihrer Unterschiede halten Maura und Kate zusammen, sind sich nahe. Als ihre Eltern beschließen, das Haus zu verkaufen, an dem viele Kindheits- und Jugenderinnerungen der Schwestern hängen, kehren die Frauen noch einmal an ihren Heimatort zurück. Sie sollen, während ihre Eltern unterwegs sind, ihre alten Zimmer ausräumen. Da kommt Maura und Kate eine Idee, wie der Verkauf des Hauses zu verhindern ist: Sie wollen eine wilde Party schmeißen, auf dass nach der Fete niemand mehr Lust hat, einzuziehen.

Maura und Kate Ellis sind zwei Schwestern, die unterschiedlicher kaum sein könnten: Die frisch geschiedene Maura ist Krankenschwester und sehr hilfsbereit, Kate dagegen so rebellisch, dass sie keinen Job lange halten kann - und ihre Tochter im Teenageralter auch nicht, die macht sich ob ihrer kindischen Mutter aus dem Staub. Trotz ihrer Unterschiede halten Maura und Kate zusammen, sind sich nahe. Als ihre Eltern beschließen, das Haus zu verkaufen, an dem viele Kindheits- und Jugenderinnerungen der Schwestern hängen, kehren die Frauen noch einmal an ihren Heimatort zurück. Sie sollen, während ihre Eltern unterwegs sind, ihre alten Zimmer ausräumen. Da kommt Maura und Kate eine Idee, wie der Verkauf des Hauses zu verhindern ist: Sie wollen eine wilde Party schmeißen, auf dass nach der Fete niemand mehr Lust hat, einzuziehen.

Die elfjährige Riley wird plötzlich aus ihrem bisherigen Leben im mittleren Westen gerissen, als ihr Vater einen neuen Job annimmt. Diese berufliche Veränderung bringt die Familie nach San Francisco und die Gefühle der Tochter ganz schön durcheinander. Wie alle Menschen wird auch Riley von ihren Emotionen geleitet: Freude, Angst, Wut, Ekel und Traurigkeit leben im Kontrollzentrum von Rileys Verstand, von wo aus sie dem jungen Mädchen Ratschläge erteilen und ihr zur Seite stehen. Doch nach dem Umzug haben Riley und ihre Gefühle Probleme mit dem Leben in der fremden Stadt und es geht turbulent zu in der innerlichen Kommandozentrale ihrer Emotionen. Obwohl Freude versucht, positiv zu bleiben, kriegen sich die Gefühle darüber in die Köpfe, wie sie Riley am besten durch den veränderten Alltag in der neuen Stadt, dem neuen Haus und der neuen Schule navigieren.