Gotham City im Jahr 1981: Der mental instabile Arthur Fleck führt wahrlich nicht das Leben, von dem man träumt: Vollgepumpt mit Medikamenten geht er seiner Arbeit als kostümierter Werbeschildträger nach und wird nicht selten das Ziel von Spott und Attacken. Abends zieht es ihn in sein heruntergekommenes Apartment, wo er sich um seine kranke Mutter kümmern muss. Gemeinsam hoffen sie auf ein besseres Leben, das Arthur als Stand-Up-Komiker realisieren will. Als plötzlich die Förderung für seine psychologische Betreuung gestrichen wird, nimmt das Unheil seinen Lauf. Die Schusswaffe eines Kollegen, die Suche nach seinem echten Vater und plötzlicher Ruhm sorgen dafür, dass der einstmals harmlose Exzentriker die ganze Stadt in Angst und Schrecken versetzt...

Mutter Karen schenkt ihrem Sohn Andy aufgrund des ungeliebten Umzugs in eine neue Stadt eine "Buddi doll" zum Geburtstag. Diese Puppe ist ein Hightech-Spielzeug der Firma Kaslan Corp, die von Henry Kaslan entwickelt wurde und Andy eigentlich viel Spaß bereiten soll. Doch weder Karen noch Andy sind sich der unheimlichen Natur Chuckys bewusst. Bei einer Sabotageaktion hat ein frustrierter Sweat-Shop-Arbeiter im Werk in Vietnam nämlich die Sicherheitsprotokolle der Puppe deaktiviert. Andy wird also schon bald erfahren, wie weit sein Spielkamerad geht, um ihm seine Wünsche zu erfüllen. Unterdessen versucht sein Nachbar Detective Mike Norris, eine Reihe mysteriöser Morde aufklären...

Harlem, Anfang der 70er Jahre: Tish und Fonny sind schon seit früher Kindheit die besten Freunde, als junge Erwachsene werden sie ein Liebespaar. Doch ihr gemeinsames Glück wird auf die Probe gestellt, als Fonny beschuldigt wird, eine puerto-ricanische Haushälterin am anderen Ende der Stadt vergewaltigt zu haben. Trotz vieler entlastender Beweise muss er bis zum Beginn des Prozesses in Untersuchungshaft. Während Fonny im Gefängnis versucht, für seine Freundin stark zu bleiben, setzt die schwangere Tish alles daran, um die Unschuld des Vaters ihres Babys zu beweisen. Auch Tishs Eltern Sharon und Joseph bieten all ihre Kräfte im Kampf gegen das System auf, denn Fonnys Unschuld wird immer deutlicher. Dennoch stehen die Chancen, dass der junge Mann noch rechtzeitig zur Geburt seines Kindes aus der Haft entlassen wird, denkbar schlecht...

Detroit in den 1980er Jahren: Auf dem Höhepunkt der Crack-Epidemie und des Kampfes gegen Drogen, wirbt die Polizei den Teenager Rick Wershe als Informant an. Im Laufe der Zeit gerät er immer tiefer in den Drogenhandel. Als der Polizei die Sache zu heiß wird und sie Wershe schließlich fallen lässt, wird dieser zu einer lebenslangen Freiheitsstrafe verurteilt.

Veronica lebt ein Luxusleben, das sie und ihr Mann Harry sich nur leisten können, weil Harry mit kriminellen Machenschaften ordentlich Kohle macht. Als er aber bei einem seiner Raubzüge ums Leben kommt, steht Veronica vor einem Abgrund, denn ihr Mann hat ihr einen gigantischen Schuldenberg hinterlassen. Zwei Millionen Dollar hat er dem brutalen Gangster Jamal Manning geschuldet und dieser verlangt nun von Veronica, dass sie das Geld für ihn auftreibt. Also beschließt sie kurzerhand, einen großen Coup, an dem Harry vor seinem Tod lange herumgetüftelt hatte, einfach selbst durchzuführen und sich mit der Beute endlich Jamal und den berüchtigten Geldeintreiber Jatemme vom Hals zu schaffen. Helfen sollen ihr dabei die Frauen von Harrys Kollegen, die ebenfalls bei dem Unglück ums Leben kamen. Die Witwen Linda und Alice lassen sich auf den gefährlichen Plan ein und engagieren mit Friseurin Belle eine zuverlässige Fluchtwagenfahrerin. Nun kann das Quartett loslegen...

Im Los Angeles des Jahres 2028 versinken die Straßen der Stadt im Chaos eines außer Kontrolle geratenen Bürgeraufstands: Für Waikiki (Sterling K. Brown) und seine Kumpanen die perfekte Gelegenheit eine Bank zu überfallen. Als ihr Raubzug vom Kugelhagel der Polizei unterbrochen wird, bleibt der schwerverletzten Gang nur ein Ort, an den sie sich retten kann: Hotel Artemis - ein längst zum Mythos erklärtes, geheimes Krankenhaus für Schwerverbrecher. Unter der Obhut der Schwester (Jodie Foster) und ihrem Assistenten (Dave Bautista) glaubt sich Waikiki zunächst sicher. Doch der wahre Ärger beginnt, als plötzlich weitere Outlaws im Hotel einchecken!