Der Film knüpft an die Geschehnisse des Films Halloween - Die Nacht des Grauens an, jedoch wird Michael Myers nach dem Beschuss von Psychiater Dr. Loomis in Laurie Strodes Haus in Haddonfield verhaftet, statt wie im ursprünglichen zweiten Teil die Flucht zu ergreifen, um weiter morden zu können. So wird Michael erneut in einer Psychiatrie inhaftiert, bis es ihm 40 Jahre später zu Halloween gelingt, aus der Anstalt zu entkommen und sich wieder nach Haddonfield zu begeben. Laurie Strode, die erneut Myers' Ziel darstellt, hat sich allerdings während der letzten vier Jahrzehnte auf seinen Ausbruch vorbereitet.

Jeff Bauman (Jake Gyllenhaal) steht an der Ziellinie des Boston-Marathon von 2013, um seine Ex-Freundin Erin (Tatiana Maslany) anzufeuern - und hoffentlich zurückzugewinnen - nichtahnend, dass sich sein Leben im nächsten Moment für immer verändern wird. In der Nähe des 27-Jährigen explodiert ein Sprengsatz, der ihm beide Beine wegreißt. Bauman wird mit vielen anderen Schwerverletzten sofort ins Krankenhaus gebracht. Nachdem er das Bewusstsein wiedererlangt, kann er einen der Attentäter identifizieren und den Ermittlern entscheidende Hinweise liefern, um die Terroristen zu fassen. Jeffs eigener Kampf hingegen steht ganz am Anfang. Für ihn beginnen langwierige Reha-Maßnahmen, die er nur durch die unermüdliche Unterstützung von Erin und seiner eigenwilligen Familie durchsteht. Seine Art, mit dem niederschmetternden Schicksal umzugehen, lässt ihn zu einem Helden wider Willen werden und den Weg zurück ins Leben finden.

Jane Bodine ist eine brillante, mit allen Wassern gewaschene, aber gescheiterte Strategin, die zuerst ablehnt, als man ihr das Angebot unterbreitet, die Kampagne eines bolivianischen Präsidentschaftskandidaten zu leiten. Erst als ihr bewusst wird, dass ihr einstiger Erzfeind den Wahlkampf des Widersachers koordiniert, beißt sie an. Janes Verhalten ist zunächst erratisch, die Zahlen schlecht, aber dann lässt sie sich mitreißen und kämpft sich erst zurück in den Job und dann ins Leben.