Für Barkeeper Will (Armie Hammer) soll es eigentlich eine ruhige Schicht werden, die er sich von Stammkundin Alicia (Zazie Beetz) versüßen lässt. Doch dann fangen zwei Gäste eine Auseinadersetzung an, die ungewöhnlich blutig endet. Danach findet Will ein Handy, das offenbar von einem jungen Menschen in der Bar vergessen wurde. Zuhause bei seiner Freundin Carrie (Dakota Johnson) nimmt er das Smartphone unter die Lupe - und findet darauf neben geheimnisvollen Nachrichten über ein bestimmtes Buch, von dem man besser die Finger lässt, auch grausige Gewaltvideos. Das Handy nimmt immer mehr seiner Zeit und Aufmerksamkeit in Anspruch. Langsam scheint Wills Psyche zu kollabieren, doch auch sein Körper zeigt plötzlich mysteriöse Wunden, die er sich nicht erklären kann...

Im New York der 1960er Jahre, noch vor der amerikanischen Bürgerrechtsbewegung, hält sich Tony Lip als Türsteher in der Bronx über Wasser. Als der gutherzige, nicht sonderlich gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag bekommt, einen sogenannten Dr. Don Shirley in die Südstaaten zu fahren, denkt er sich nicht viel dabei. Shirley aber ist einer der weltbesten Jazz-Pianisten und wortgewandt wie ein Dichter. Er plant eine Konzerttour von New York bis in den konservativen Süden, wo die Rassentrennung noch immer gelebt wird. Um allfälligen rassistischen Angriffen auszuweichen, halten sich die zwei unterschiedlichen Männer an das "Negro Motorist Green Book", einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung, mit Tipps zu Motels, Restaurants und Tankstellen... Green Book ist die mit viel Humor inszenierte Geschichte einer aussergewöhnlichen Freundschaft, die sich über die Grenzen von Rasse, Bildung und Klasse hinwegsetzt.

Als er seiner Freundin Loretta Lassiter (Renée Zellweger) verspricht, ihren Sohn Mike (Gabriel Basso) vor dem Gefängnis zu bewahren, nimmt Strafverteidiger Richard Ramsay (Keanu Reeves), entgegen seiner Überzeugung, einen sehr persönlichen Fall an. Mike wird beschuldigt, seinen Vater Boone (Jim Belushi) ermordet zu haben. Er hat die Tat sogar gestanden, spricht aber mittlerweile kein Wort mehr - auch nicht mit seinem Anwalt. Doch während des Verfahrens kommen neue Details über Boone ans Licht und es stellt sich schnell heraus, dass fast alle Zeugen etwas zu verheimlichen haben. Das nutzt Ramsay aus, um einen Freispruch für seinen Klienten zu erwirken, denn darum allein geht es ihm. Unterdessen stellt seine Assistentin Janelle (Gugu Mbatha-Raw) weitere Nachforschungen an und erhebt einen ungeheuren Verdacht.

Als er seiner Freundin Loretta Lassiter (Renée Zellweger) verspricht, ihren Sohn Mike (Gabriel Basso) vor dem Gefängnis zu bewahren, nimmt Strafverteidiger Richard Ramsay (Keanu Reeves), entgegen seiner Überzeugung, einen sehr persönlichen Fall an. Mike wird beschuldigt, seinen Vater Boone (Jim Belushi) ermordet zu haben. Er hat die Tat sogar gestanden, spricht aber mittlerweile kein Wort mehr - auch nicht mit seinem Anwalt. Doch während des Verfahrens kommen neue Details über Boone ans Licht und es stellt sich schnell heraus, dass fast alle Zeugen etwas zu verheimlichen haben. Das nutzt Ramsay aus, um einen Freispruch für seinen Klienten zu erwirken, denn darum allein geht es ihm. Unterdessen stellt seine Assistentin Janelle (Gugu Mbatha-Raw) weitere Nachforschungen an und erhebt einen ungeheuren Verdacht.

Es herrscht Bürgerkrieg: Die amerikanischen Südstaaten kämpfen gegen den Norden. Mittendrin befindet sich Newton Knight (Matthew McConaughey). Er ist ein starker Gegner sowohl der Sklaverei als auch der Sezession und glaubt an gleiche Rechte für alle. Eine erste erfolglose Ehe mit Serena Knight (Keri Russell) hat er hinter sich gelassen. Um sich von den kriegerischen Absichten der anderen Staaten abzusondern, ruft er einen Bund ins Leben, der zwar nur aus armen Farmen besteht, aber hohe Ziele hat: Die Region Jones County in Mississippi soll abseits der Konföderation eine Gemeinschaft ins Leben rufen, die keinen Wert auf die Hautfarbe ihrer Bürger legt: the Free State of Jones. Seine Beziehung zur Sklavin Rachel (Gugu Mbatha-Raw) ist dabei eine entscheidende Antriebsfeder. Unterstützung erhält er bei seinem Unterfangen außerdem vom entflohenen Sklaven Moses Washington (Mahershala Ali).

Der Kiffer Mike und seine Freundin Phoebe führen ein ruhiges Leben in einer beschaulichen Kleinstadt. In seinem Alltag als Kiosk-Mitarbeiter erlebt Mike keine großen Abenteuer. Dennoch sind die beiden mit ihrem Leben und ihrem Dope super zufrieden. Mike plant sogar seiner großen Liebe Phoebe einen Heiratsantrag zu machen. Doch so einfach wird sein Leben nicht weiter dahinplätschern, denn Mike ist ein Schläfer-Agent der US-amerikanischen Regierung. Die plötzliche Entdeckung seiner Fähigkeiten macht ihn angeblich zu einem hohen Risiko und von nun an gilt es den unfreiwilligen Killer auszuschalten. Die Regierung auf den Fersen, fliehen Mike und Phoebe vor ihren Verfolgern. Plötzlich scheint das einfältige Kleinstadtleben doch seine Vorteile zu haben.