1978: Zwischen der 8th Avenue und dem Hudson-River erstreckt sich das New Yorker Viertel Hell's Kitchen, dessen 20 Häuserblocks von der irischen Mafia kontrolliert werden. Inmitten der Pfandleihhäuser, Pornoläden und anderen zwielichtigen Pubs war das Leben noch nie einfach - geschweige denn sicher. Eines Tages werden die drei Gangster Gabriel (Domhnall Gleeson), Kevin (James Badge Dale) und Jimmy (Brian d'Arcy James) von der FBI ins Gefängnis gebracht. Im Viertel bleiben ihre drei Ehefrauen Kathy (Melissa McCarthy), Ruby (Tiffany Haddish) und Claire (Elisabeth Moss) zurück, die nun allein auf sich gestellt ein paar offene Rechnungen haben und ihre bedrohten Kinder schützen müssen. Das Trio nimmt fortan die Angelegenheiten der irischen Mafia trotz Unerfahrenheit in die eigenen Hände, was sie von Schlägereien, Mord bis zur skrupellosen Verdrängung der Konkurrenz auch gekonnt umsetzen. Sie tun alles dafür, dass das Viertel bald nur noch ihnen gehört.

In einer Welt in der Puppen als 'Menschen' zweiter Klasse mit eben diesen koexistieren, ist der Privatdetektiv und Ex-Cop Phil Phillips auf der Jagd nach einem Mörder, der bereits seinen Bruder auf dem Gewissen hat. Aktuell hat der Verbrecher es auf die Darsteller der berühmten 80'er Jahre Fernsehshow "The Happytime Gang" abgesehen und killt ein Ensemblemitglied nach dem anderen. Phil sorgte zwar mit einem Fehler einst dafür, dass sämtliche Puppen vom Polizeidienst ausgeschlossen wurden, doch nun sind die Cops auf sein Insiderwissen angewiesen. Bei den Ermittlungen im düster-versauten Milieu der Puppen stellen Connie und Phil bald fest, dass es der Killer auch auf Phils Ex-Freundin Jenny (Elizabeth Banks) abgesehen hat...

Lee Israel ist eine angesehene Biografin. Doch nach ein paar missglückten Arbeitsentscheidungen steht sie vor dem finanziellen Bankrott. Sie ist mit ihrer Miete im Rückstand, hat nichts zu essen im Kühlschrank und kann sich die lebensnotwendige Tierarztbehandlung für ihre Katze nicht leisten. Als sie mitbekommt, wie viel Geld einige Menschen bereit sind, für Briefe prominenter Persönlichkeiten zu bezahlen, schmiedet sie einen Plan: Lee fälscht ein Schriftstück der Schauspielerin Fanny Brice und bietet es einem Antiquitätengeschäft an, welches die Fälschung dankend abkauft und sie damit vor dem finanziellen Ruin bewahrt. Von jetzt an kann die Biografin nichts mehr stoppen und sie verkauft weitere gefälschte Schriften als Sensation. Nachdem ihr bester Freund Jack Hock (Richard E. Grant) in das lukrative Geschäft einsteigt, wird Lee eines Tages aber unvorsichtig und greift zu drastischen Mitteln...

Lange Jahre führte Deanna (Melissa McCarthy) ein Leben als Hausfrau und war ihrem Mann treu ergeben. Doch dann verlässt dieser sie auf einmal und lässt sie alleine zurück. Kurzerhand entschließt Deanna, gemeinsam mit ihrer Tochter das College zu besuchen, wovon diese natürlich herzlich wenig begeistert ist. Deanna hingegen findet das Studentenleben äußert spaßig und entdeckt, während sie unter dem Namen Dee Rock die Partys auf dem Campus genießt, endlich ihr wahres Selbst...

Nachdem die extrem erfolgreiche Unternehmerin Michelle Darnell beim Handeln mit Insiderinformationen erwischt wird, wandert sie direkt ins Gefängnis. Das wiederum ist so gar nicht nach ihrem Geschmack. Wieder auf freiem Fuß, will sie sich der Welt nun als ehrbar und rechtschaffen präsentieren - als die Su?nderin, die aus ihren Fehlern gelernt hat... Doch die Chefin steckt noch in ihr und alte Angewohnheiten schwinden nicht einfach so. Außerdem ist nicht jeder, der von Michelle damals aufs Kreuz gelegt wurde, bereit, ohne Weiteres zu vergeben und zu vergessen.

Susan Cooper ist eine bescheidene CIA-Analystin, die ausschließlich am Schreibtisch arbeitet. Auch wenn sie damit für die eigentliche Planung der gefährlichen Missionen des Geheimdienstes verantwortlich ist, sind es die Agenten im Feldeinsatz, die anschließend die Lorbeeren für einen erfolgreich abgeschlossenen Job ernten und Susan bleibt weitgehend unbeachtet. Doch als ihr Partner Bradley Fine den Machenschaften der schönen Raina Boyanov und ihren Strippenziehern im Hintergrund zum Opfer fällt, meldet sich Susan kurzerhand freiwillig für einen heiklen Undercover-Einsatz. Bei diesem soll sie die Organisation eines gefährlichen Waffenhändlers infiltrieren und gleichzeitig wird ihr so die Möglichkeit geboten, Vergeltung für ihren Partner zu üben. In zum Teil unglamourösen Tarnungen, etwa als Katzenliebhaberin aus Iowa, erlebt Susan das Abenteuer ihres Lebens, bei dem sie zur Heldin der gefährlichsten Mission des CIA wird.