Im New York der 1960er Jahre, noch vor der amerikanischen Bürgerrechtsbewegung, hält sich Tony Lip als Türsteher in der Bronx über Wasser. Als der gutherzige, nicht sonderlich gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag bekommt, einen sogenannten Dr. Don Shirley in die Südstaaten zu fahren, denkt er sich nicht viel dabei. Shirley aber ist einer der weltbesten Jazz-Pianisten und wortgewandt wie ein Dichter. Er plant eine Konzerttour von New York bis in den konservativen Süden, wo die Rassentrennung noch immer gelebt wird. Um allfälligen rassistischen Angriffen auszuweichen, halten sich die zwei unterschiedlichen Männer an das "Negro Motorist Green Book", einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung, mit Tipps zu Motels, Restaurants und Tankstellen... Green Book ist die mit viel Humor inszenierte Geschichte einer aussergewöhnlichen Freundschaft, die sich über die Grenzen von Rasse, Bildung und Klasse hinwegsetzt.

Der mysteriöse Einzelgänger Paul durchstreift gemeinsam mit seiner Hündin Abbie die trostlose Wüste auf dem Weg nach Mexiko. Am so genannten Tal der Gewalt entschließt er sich dazu, eine Abkürzung mitten durch ebenjenes zu nehmen. Dass die Region ihren Namen nicht zu Unrecht trägt, erfährt er wenig später, als er auf das entlegene Städtchen Denton stößt, wo er schon kurz nach seiner Ankunft vom aufbrausenden Gilly, dem Sohn des lokalen Sherrifs provoziert wird. Doch Paul fackelt nicht lange, schlägt Gilly nieder und verlässt den Ort. Der sture Gilly will dies allerdings nicht auf sich sitzen lassen. Gemeinsam mit einigen seiner Männer nimmt er die Verfolgung von Paul auf und setzt damit endgültig eine blutige Kettenreaktion in Gang, die ganz Denton ins Verderben zu stürzen droht.