Großbritannien im 19. Jahrhundert: Dr. John Dolittle war einst ein berühmter Arzt und Veterinär. Doch als vor sieben Jahren seine Frau starb, zog sich der Mann, der mit Tieren sprechen kann, komplett zurück. Wie ein Einsiedler lebt er nun hinter den hohen Mauern seines Anwesens, fast ohne Kontakt zu anderen Menschen.

Während Peter mit Michelle und Ne auf Klassenfahrt in Europa ist, wird er von Nick Fury rekrutiert. Dieser offenbart ihm, dass Europa von sogenannten "Elementals", Wesen aus Feuer, Wasser und Stein, angegriffen wird. Nun soll Peter zusammen mit einem Mann namens Mysterio gegen diese Wesen kämpfen.

Thanos hat also tatsächlich Wort gehalten, seinen Plan in die Tat umgesetzt und die Hälfte allen Lebens im Universum ausgelöscht. Die Avengers? Machtlos. Iron Man und Nebula sitzen auf dem Planeten Titan fest, während auf der Erde absolutes Chaos herrscht. Doch dann finden Captain America und die anderen überlebenden Helden auf der Erde heraus, dass Nick Fury vor den verheerenden Ereignissen gerade noch ein Notsignal absetzen konnte, um Verstärkung auf den Plan zu rufen. Die Superhelden-Gemeinschaft bekommt mit Captain Marvel kurzerhand tatkräftige Unterstützung im Kampf gegen ihren vermeintlich übermächtigen Widersacher. Und dann ist da auch noch Ant-Man, der wie aus dem Nichts auftaucht und sich der Truppe erneut anschließt, um die ganze Sache womöglich doch noch zu einem guten Ende zu bringen...

Nachdem Baron Zemos Familie bei der Schlacht von Sokovia ums Leben kam, wofür er die Avengers verantwortlich machte und daher den tückischen Plan entwickelte, Iron Man und Captain America gegeneinander aufhetzen, gibt es auf der Erde nun zwei Superhelden-Teams. Die zwei rivalisierenden Parteien sind von moralischen Konflikten zerfressen. Die von Tony Stark angeführten Avengers arbeiten gemäß dem Sokovia-Abkommen nun ganz offiziell für die Vereinten Nationen, und Captain America führt aus dem Untergrund heraus ebenfalls ein Team von Superhelden an. Dann sehen sie sich allerdings der größten Bedrohung ausgesetzt, die sie jemals erlebt haben. Sie müssen es mit dem Titanen Thanos aufnehmen, der mithilfe der Infinity-Steine die gesamte Galaxie unterjochen will. Doch nicht nur die Avengers sehen im Bösewicht Thanos einen Feind. Auch Star-Lord, Rocket Raccoon und andere der Guardians of the Galaxy wurden bereits von ihm verfolgt.

Nach seinem Aufeinandertreffen mit den Avengers ist Peter Parker alias Spider-Man wieder zurück in New York, wo er bei seiner Tante May wohnt. Seitdem er mit bzw. gegen die anderen Helden kämpfte, fragt er sich, ob er mit seinen herausragenden Fähigkeiten nicht mehr machen sollte, als nur die freundliche Spinne aus der Nachbarschaft zu sein, die den einen oder anderen Einbruch verhindert und Taschendiebe stoppt. Doch daneben muss der von seinem neuen Mentor Tony Stark geförderte Jugendliche auch noch den Alltag auf die Reihe bekommen, den Alltag als Teenager an einer Highschool, wo er sich in Liz verguckt hat. Blöd, dass ausgerechnet in dieser Situation ein Bösewicht für Unruhe sorgt, der technisch bestens ausgestattet ist und von Rachedurst getrieben: der Vogelmann Vulture ...

Holland March, ein abgehalfterter Privatdetektiv, und Jackson Healy, der als Mann fürs Grobe angeheuert wird, haben nicht viel gemeinsam. Doch dann werden beide in den Fall der vermissten Amelia verstrickt. Widerwillig zur Zusammenarbeit gezwungen, streifen sie gemeinsam mit Marchs pubertierender Tochter Holly durch Los Angeles, um verworrenen Hinweisen auf den Grund zu gehen. Bis Amelias Spur sie zu einer Multi-Milliarden-Dollar-Verschwörung führt, die bis in die höchsten Kreise reicht und sie zum Ziel skrupelloser Profikiller macht...

Als bei einem Einsatz der Avengers in Lagos zwar der Diebstahl eines biologischen Kampfstoffes verhindert wird, dabei aber mehrere Zivilisten sterben, beschließen die Vereinten Nationen ein neues Gesetz, das die Avengers unter ihre Aufsicht bringen soll. Während Tony Stark alias Iron Man für eine Kontrolle der Superhelden votiert, stimmt Steve Rogers alias Captain America für ihre Unabhängigkeit. Auch die Teammitglieder sind uneinig und verteilen sich auf die beiden Wortführer. Als ein Bombenattentat auf jene UN-Versammlung verübt wird und man als vermeintlichen Schuldigen Steves alten Freund Bucky Barnes, nun als Winter Soldier bekannt, ausmacht, verschärft sich die Lage. Nachdem Steve Anweisungen missachtet und versucht Bucky auf eigene Faust zu stellen, damit dieser bei seiner Verhaftung nicht getötet wird, kommt es zu immer offeneren Animositäten zwischen den Superhelden ...

Milliardär, Lebemann und Genie Tony Stark aka Iron Man will ein inaktives Friedensprogramm in Gang bringen, doch dabei geht etwas schief. So taucht der niederträchtige Roboter-Bösewicht Ultron auf und verfolgt Pläne zur Ausrottung der Menschheit. Nun ist es an den Helden, sich wieder zu sammeln und das schreckliche Schicksal der Welt abzuwenden. Zusammen mit Iron Man treten Thor, Captain America, Hulk, Black Widow und Hawkeye dem fiesen Ultron entgegen und bekommen dabei Unterstützung von den ehemaligen S.H.I.E.L.D.-Agenten Nick Fury und Maria Hill. Außerdem kreuzen die geheimnisvollen und mit besonderen Fähigkeiten ausgestatteten Newcomer Wanda und Pietro Maximoff den Weg der Helden, wie auch ein alter Bekannter in neuer Gestalt: Vision. Die Rächer müssen ihre Kräfte vereinen, unsichere Allianzen schmieden und auf unerwartete Aktionen reagieren, um die Bewohner der Erde einmal mehr vor dem drohenden Untergang zu bewahren.