Als Dr. Carlton, Chef der mysteriösen Life Foundation, in den Besitz eines Organismus außerirdischen Ursprungs kommt, benutzt er diese sogenannten Symbionten, um mit ihnen Experimente an Menschen durchzuführen. Dank des Tipps einer Konzern-Insiderin bekommt der Reporter Eddie Brock Wind von Drakes fragwürdigen Machenschaften und beschließt - entgegen der Warnung seiner Freundin Anne- der Sache auf den Grund zu gehen. Bei seinen Nachforschungen in den Labors der Life Foundation kommt Eddie jedoch selbst mit einem Symbionten in Kontakt, der mit ihm zu einem neuen Wesen verschmilzt: dem mit übermenschlichen Kräften ausgestatteten Venom.

Vampir-Kriegerin Selene findet sich nach ihrem langjährigen Koma in einer Welt wieder, in der Menschen von der Existenz von Vampiren und Werwölfen wissen und mit allen Mitteln versuchen, beide Clans auszuradieren. Zwar konnte Selene ihre Hybrid-Tochter Eve mithilfe von David zuletzt aus der Gefangenschaft befreien, doch das heißt noch lange nicht, dass die Jagd auf ihre Rasse damit ein Ende gefunden hat. Darüber hinaus denkt Lykaner-Anführer Marius noch längst nicht an eine Aussöhnung ihrer Clans, nur weil beide übernatürlichen Spezies zur Zielscheibe geworden sind. Kann es Selene, David und dessen Vater Thomas gelingen, den ewigen Krieg zwischen Werwölfen und Vampiren zu beenden?