Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

New York, September 2004. Mary Mapes wird als Produzentin von "60 Minutes", des erfolgreichsten TV-Nachrichtenmagazins des Landes, allseits respektiert und geschätzt. Während sie im Beruf erfolgreich ist, führt sie privat ein glückliches Leben mit ihrer Familie. Doch als ihrem Team mitten im Präsidentschaftswahlkampf "Bush vs. Kerry" brisante Informationen über Dokumente aus den 1970er Jahren zugespielt werden, die belegen sollen, dass George W. Bush sich mit Hilfe seiner Familie vor einem Militäreinsatz im Vietnamkrieg gedrückt hat, gerät ihr Leben aus den Fugen.

Auch mit allem Reichtum dieser Welt lässt sich Gesundheit nicht kaufen. Doch der milliardenschwere Unternehmer Damian will sich mit seinem Schicksal nach einer Krebs-Diagnose nicht abfinden. Er vertraut sich einer geheimen Organisation an, die verspricht, seine Lebenszeit zu verlängern, indem sie sein Bewusstsein in einen anderen, jüngeren Körper überträgt. "Shedding" nennt sich das teure Verfahren. Das Experiment glückt. Verjüngt und mit neuer Identität beginnt Damian als Edward in New Orleans von vorne. Er genießt die geschenkte Zeit in vollen Zügen, bis er von wirren Träumen geplagt wird und Erinnerungen an ein Leben auftauchen, das nicht sein eigenes ist. Gefährlich wird es, als Damian diesen Visionen auf den Grund geht, denn die Organisation will ihr lukratives Geheimnis um jeden Preis schützen ...

Da sie an einer extremen Form der Agoraphobie leidet, lebt Anna Rook völlig abgeschottet von der Gesellschaft in einem alten, abgeschiedenen viktorianischen Haus in der Vorstadt. Die einzigen Leute, mit denen sie Kontakt pflegt, sind ihr krebskranker Bruder und der charmante Dan. Als kurze Zeit nach dem Tod ihres Bruders drei Einbrecher in ihr Haus eindringen, schafft sie es aufgrund ihrer notorischen Platzangst nicht einmal, die Flucht zu ergreifen, weshalb ihr Haus plötzlich zu ihrem eigenen Gefängnis wird und sie in der tödlichen Falle um ihr Überleben kämpfen muss. Doch ihre Agoraphobie ist nicht ihre einzige Psychose...

Der erfahrene Schwindler Nicky verliebt sich in die attraktive Nachwuchs-Gaunerin Jess, eine Newcomerin auf dem Gebiet des Trickbetrugs. Sie kommen sich näher, doch genau das wird ihnen zum Verhängnis, denn das Tagesgeschäft als Gauner und Schwindler, bei dem alle lügen und für das liebe Geld betrügen, wo sie nur können, ist gefährlich. Ihre Beziehung ist zu intensiv und sie trennen sich abrupt. Drei Jahre später hat sich Jess zur gestandenen Gangster-Braut hochgearbeitet. Nicky trifft sie durch Zufall bei einem Autorennen im argentinischen Buenos Aires, wo er sich an einem äußerst gefährlichen Coup versuchen will. Die schöne und mittlerweile auch viel selbstbewusstere Nicky bringt ihn jedoch völlig aus dem Konzept. Noch ahnt der erfahrene Haudegen allerdings nicht, wie abgebrüht Jess inzwischen wirklich ist...