Der einfallsreiche Kunsthändler Charlie Mortdecai hat eigentlich alles, was man sich so wünschen kann: Er hat eine wunderschöne Frau, Johanna, an seiner Seite und lebt wie ein König - nur leider ist er auch pleite. Da kommt es ihm nur gelegen, dass ein kostbares Gemälde gestohlen wird und Inspektor Alistair Martland ausgerechnet ihn damit beauftragt, bei der Suche zu helfen. Mit Hilfe seines getreuen Dieners Jock erarbeitet er einen ausgeklügelter Plan, denn die Konkurrenz in Form eines international gesuchten Terroristen und eines habgierigen amerikanischen Milliardärs schläft nich.

Frank Vega (Danny Trejo) und Bernie Pope (Danny Glover) sind zurück. Sie reisen nach Louisiana, wo sie für Earl (John Amos) eine wichtige Rettungsmission durchführen: dessen Tochter Carmen Gutierrez (Loni Love) wurde entführt. Ehrensache, dass die beiden alten Draufgänger helfen, zumal sie mit Carmen befreundet sind und die Rauflust trotz des vorherigen gemeinsamen Abenteuers noch immer groß ist. Ober-Cop Cheif Broussard (Davi Jay) kann noch so deutlich damit drohen, das Duo in den Knast zu bringen, sollte es sich in die Aufklärung seines Falls einmischen - bald kloppen und schießen sich Vega und Pope durch Louisiana, bald fliegen Fäuste und Kugeln. "Es wird nicht gerannt" war Popes Bedingung dafür, erneut mit Vega in den Kampf zu ziehen. Wie lange er wohl durchhält, bis er seine eigene Regel bricht?

Der erfahrene Schwindler Nicky verliebt sich in die attraktive Nachwuchs-Gaunerin Jess, eine Newcomerin auf dem Gebiet des Trickbetrugs. Sie kommen sich näher, doch genau das wird ihnen zum Verhängnis, denn das Tagesgeschäft als Gauner und Schwindler, bei dem alle lügen und für das liebe Geld betrügen, wo sie nur können, ist gefährlich. Ihre Beziehung ist zu intensiv und sie trennen sich abrupt. Drei Jahre später hat sich Jess zur gestandenen Gangster-Braut hochgearbeitet. Nicky trifft sie durch Zufall bei einem Autorennen im argentinischen Buenos Aires, wo er sich an einem äußerst gefährlichen Coup versuchen will. Die schöne und mittlerweile auch viel selbstbewusstere Nicky bringt ihn jedoch völlig aus dem Konzept. Noch ahnt der erfahrene Haudegen allerdings nicht, wie abgebrüht Jess inzwischen wirklich ist...