1954 soll der U.S. Marshall Teddy Daniels das Verschwinden eines Patienten aus dem Bostoner Shutter Island Ashecliffe Hospital aufklären. Er hat sich aus persönlichen Gründen um diesen Auftrag bemüht, aber schon bald muss er sich fragen, ob er nicht durch die Ärzte manipuliert wurde, deren Methoden von unethisch über illegal bis skrupellos gehen. Teddys scharfsinnige Ermittlungsmethoden führen rasch zu einer vielversprechenden Spur, aber das Hospital verweigert ihm Zugriff auf Informationen, die den Fall erhellen könnten. Als ein Hurrikan die Verbindung zum Festland unterbricht, "entkommen" weitere gefährliche Kriminelle in dem Chaos und die verwirrenden Hinweise mehren sich, so dass Teddy an allem zu zweifeln beginnt - seinem Gedächtnis, seinem Partner und sogar seinem eigenen Verstand.

Für Parker Wilson ist es ein Abend wie jeder andere. Er ist wie immer mit dem 17-Uhr-Zug aus Providence auf dem Bahnhof von Bedrigde angekommen und will weiter nach Hause. Doch dann läuft dem Professor ein kleiner Hund zwischen die Beine. Seine Versuche, noch vor Ort herauszufinden, wem der Welpe gehört, scheitern. Und auch Carl, der Bahnhofsvorsteher, will dem niedlichen Kleinen kein Asyl gewähren. Also nimmt Parker ihn mit. Als Parkers Frau Cate den Welpen sieht, macht sie unmissverständlich deutlich, dass sie keine Hunde im Haus haben will. Er verspricht ihr, ihn noch am nächsten Tag woanders unterzubringen.