Während des amerikanischen Bürgerkriegs gelingt Yankee Colonel Cord McNally die Festnahme von zwei konföderierten Soldaten, die zuvor einen Goldzug der Union erfolgreich überfallen haben. Es stellt sich heraus, dass der Transport verraten wurde. McNally versucht Informationen über die Hintergründe zu erhalten, da beim Überfall einer seiner besten jungen Offiziere getötet wurde. Da beide Gefangenen den Namen des Verräters nicht kennen, versprechen sie, sollten sie ihn erfahren, McNally zu informieren. Einige Zeit später, kurz nach dem Bürgerkrieg, erhält McNally, inzwischen aus der Armee ausgeschieden, eine Nachricht aus Rio Lobo über den Verbleib eines Verräters. Zusammen mit dem einstigen Südstaaten Captain Pierre Cordona und der jungen Shaster Delaney macht sich McNally auf den Weg nach Rio Lobo, wo sie den zweiten Ex-Gefangenen, Tuscarora Phillips treffen wollen. Hier trifft McNally schließlich auf den Hintermann, der während des Krieges für den Verrat verantwortlich war.

Der angesehe Arzt Dr. Richard Kimble steht vor den Trümmern seiner Existenz als seine geliebte Frau eines Abends von einem einarmigen Mann erschlagen wird. Denn er ist der einzige, der diesen Mann gesehen haben will und keiner will ihm glauben. So wird Anklage gegen ihn erhoben und Dr. Kimble wird letztendlich zum Tod verurteilt. Bei der Überstellung in die Todeszelle kommt Richard Kimble allerdings ein tragischer Umstand zu Hilfe - der Gefangenentransporter verunglückt und Dr. Kimble gelingt die Flucht. Von nun muss er einerseits für seine Unschuld kämpfen, die es zu beweisen gilt, andererseits muss er sich auch vor seinen Jägern, angeführt von US-Marschal Sam Gerard, schützen.