Harry nervt Sally und Sally nervt Harry. Das war während ihrer gemeinsamen unfreiwilligen 18-Stunden-Fahrt nach New York so, und bleibt auch so fünf Jahre später, als sie sich zufällig im Flugzeug treffen. Weitere fünf Jahre später - beide im Beziehungsfrust - tritt das ungleiche Paar mehr aus Not den Gegenbeweis für Harrys Lieblingsthese an: "Männer und Frauen können nie Freunde sein - der Sex kommt ihnen immer in die Quere." Und wie in jeder guten Komödie merken die beiden als allerletzte, dass sie im Grunde füreinander geschaffen sind.

Ein Gangster dreht fast durch. Sein Seelenklempner fürchtet, dass man ihn deswegen durch den Wolf dreht. Welchen psychiatrischen Rat gibt man einem Typen, der seine Probleme mit blauen Bohnen und Zement löst? In dieser irren Mafia-Parodie nimmt De Niro als mächtiger, aber unsicherer Unterweltboss gekonnt seine vielen Gangsterrollen auf die Schippe. Crystal spielt seinen Psychotherapeuten, dem nur wenige Tage bleiben, um die emotionale Krise des Mafiosos in den Griff zu bekommen und ihn wieder in einen glücklichen, angepassten Gangster zu verwandeln.

In der Monster-AG-Fabrik gehen die Bösewichte eifrig ihrer Arbeit nach: Über Schranktüren schleichen sie sich in Kinderzimmer ein und sammeln die Angstschreie ihrer Bewohner, die den Strom für Monstropolis liefern. Ungekrönter Star unter den einfallsreichen "Schreckeinjagern" ist Sully. Dem passiert eines Tages ein folgenschweres Missgeschick: Das kleine Mädchen Boo, dem er wie gewohnt einen kräftigen Schock versetzen will, verkrallt sich in sein Fell. Als er dann mit dem Kind in die Fabrik zurückkehrt, bricht das totale Chaos aus...