Den beiden Gegenspielern Megamind und Megaman wurde der Kampfgeist schon in die Wiege gelegt. Von unterschiedlichen Planeten stammend, wurden beide von ihren Eltern ins All gefeuert, als es dort für die Kleinen zu gefährlich wurde.Viele Jahre später treibt Megamind als legendärer Superbösewicht auf der Erde sein Unwesen und der einzige Grund, weshalb sein Plan, die Stadt Metro City zu erobern, bislang noch nicht aufgegangen ist, ist eben sein Erzrivale Megaman, denn der maskierte Superheld konnte Megaminds Vorhaben stets vereiteln. Doch eines Tages tappt Metroman doch in eine heimtückische Falle von Megamind und kommt dabei ums Leben.

Die Biene Barry B. Benson hat gerade ihre Ausbildung abgeschlossen und steht nun vor einem nicht gerade abwechslungsreichen Arbeitsleben als Honigfachkraft. Bei einem Ausflug ausserhalb des Bienenstocks rettet ihm die New Yorker Floristin Vanessa das Leben. Als er herausfindet, dass Menschen tatsächlich Honig essen, zieht er vor Gericht ...