Secret Service-Agent Ethan Runner ist nicht mehr der Jüngste, dazu noch schwer krank und will mehr Zeit für seine Frau und seine Tochter haben. Diese hatten unter seiner Arbeit und seiner permanenten Abwesenheit sehr gelitten. Eine ominöse Agentin bittet ihn jedoch um die Erfüllung eines letzten Auftrages und bietet ihm die Injektion eines Mittels an, welches sein Leben verlängern kann. Runner willigt ein und macht sich, trotz schwerer Halluzinationen die das Wunder-Medikament mit sich bringt, an die Arbeit.

1942 - die USA ziehen in den Kampf gegen Hitler-Deutschland. Steve Rogers wird auf Grund seines Gesundheitszustands als ungeeignet eingestuft. Mit Hilfe des Project: Rebirth soll er trotzdem in den Kampf gegen Nazis ziehen. Der kränkliche Steve wird in eine Art Super-Soldaten namens Captain America transformiert. Hilfe bekommt der neue Superheld dabei von seinem Freund Bucky Barnes. Gemeinsam kämpfen sie gegen Red Skul, Hitlers Geheimwaffe im Krieg gegen den Rest der Welt.