Die gesamte USA wird von einem bisher unvorstellbaren Akt des Terrorismus bedroht, der sich innovativster Techniken bedient und mittels Computerkraft das Land ins Chaos zu stürzen vermag. Die IT-Infrastruktur des Landes wird komplett außer Kraft gesetzt, Kommunikation und Bankwesen liegen lahm und die überraschten Behörden wissen zunächst nichts entgegen zu setzen. Nur ein Mann kann den Terror aufhalten: Der New Yorker Polizist John McClane hält nichts von modernem Schnickschnack und macht sich auf seine eigene Art auf die Jagd nach dem Drahtzieher des spektakulären Coups. Unterstützt wird er dabei von dem jungen Greg, den McClane eigentlich nur von New Jersey nach Washington bringen sollte. Doch mal wieder ist der alte Haudegen zur falschen Zeit am falschen Ort...

Ende des 21. Jahrhunderts hat sich eine unter den Menschen eine Untergruppe gebildet, die sich durch einen gezüchteten Virus genetisch verändert hat. Die Betroffenen sind schneller, haben größere Ausdauer und sind intelligenter. Als man sie von den normalen Menschen trennt, steht die Welt am Rande eines Bürgerkriegs zwischen den beiden Gruppen mit dem Ziel, die "kranke Bevölkerung" auszulöschen. Der Film handelt von der Infizierten Violet, die einen neunjährigen Jungen beschützt, der von der Regierung als sehr gefährlich für die gesunde Bevölkerung eingestuft wurde.