1945 wird Captain Charles Butler McVay (Nicolas Cage), Befehlshaber der USS Indianapolis, mit einer heiklen Mission betraut. Sein Schiff soll Bestandteile einer Atombombe transportieren. Um die USS Indiapanolis nicht zum Ziel japanischer Angriffe zu machen, werden sowohl Route als auch Fracht des Schiffes unter Verschluss gehalten, damit keine Informationen an den Feind durchsickern können. Dennoch versenkt am 30. Juli 1945 ein japanischer Torpedo das Schiff, das seine Ladung inzwischen ausgeliefert hat. Der Besatzung, die sich gerade so ins offene Meer retten kann, eilt jedoch lange niemand zu Hilfe, da die Mission der Indianapolis nur sehr wenigen Marinedienststellen überhaupt bekannt war. Im kalten Wasser werden die Matrosen und Soldaten schnell Opfer von Erschöpfung, Dehydrierung und Haien - und Charles Butler McVay muss sich später vor einem Militärgericht verantworten.

Alle Zeichen stehen auf ein rauschendes Fest, als eine Gruppe von feierwütigen Jungs auf einer Yacht Junggesellenabschied in der Karibik feiert. Bei einem Zwischenstopp auf einer Insel stoßen die Männer auf eine Forschungsstation. Wieder zurück an Bord beginnen einige, erste Krankheitssymptome zu zeigen. Schnell stellt sich heraus, dass ein alles verzehrender Virus an Bord ist, der sich rasend schnell verbreitet. Beim verzweifelten Überlebenskampf könnte sich ein undurchschaubarer Arzt als letzte Rettung erweisen.