Derek Zoolander hat es dreimal zum VH1-Model des Jahres gebracht. Als Hansel den Preis abräumt, steht Zoolanders Welt plötzlich Kopf. Mit dem zusätzlichen Verlust seiner Freunde und der Enttäuschung seines Vaters über sein Model-Leben verliert er zunehmend das Vertrauen in sich selbst. Dann taucht der Modeguru Mugato auf und bietet dem hilflosen Zoolander einen Job an. Der ist Feuer und Flamme und glaubt sein Leben wieder in Ordnung, bis er feststellt, dass er einer Gehirnwäsche unterzogen wurde, um ein Attentat auszuführen. Es geht darum, bei einer Fashion-Show den malaiischen Premierminister zu eliminieren, der mit einem angestrebten Verbot von Kinderarbeit in seinem Land die internationale Modebranche gefährdet. Die Enthüllungsjournalistin Matilda Jeffries ist Mugato jedoch dabei, ihm das Handwerk zu legen ...

In Dallas wird ein Bürogebäude in die Luft gesprengt. Die FBI-Agenten Fox Mulder und Dana Scully - nach Schließung der X-Akten zur Anti-Terror-Einheit versetzt - versuchen, den Fall aufzuklären. Im Zuge der Ermittlungen lernen sie den Schriftsteller Dr. Kurtzweil kennen, der ihnen von einer großangelegten Verschwörung erzählt: Außerirdische planen gemeinsam mit der einflußreichen Organisation "Das Syndikat" die Übernahme der Erde. Und die Kolonisation, die sich mittels eines mutierten Virus ausbreitet, schreitet rapide voran...

FBI-Agentin Monica Bannan wurde entführt, möglicherweise sogar getötet. Ihre Kollegin Dakota Whitney stößt bei den Ermittlungen auf Probleme. Pater Joseph Crissman, dem ein Ruf als Pädophiler anhaftet, bietet eine heiße Spur, spricht aber von geheimnisvollen Visionen - die Bundesbehörden werden misstrauisch. Obwohl ihr Partner Mosley Drummy dagegen ist, greift Whitney zu einem letzten Strohhalm und versucht über Ex-Agentin Dana Scully, mittlerweile in einem Krankenhaus beschäftigt, Fox Mulder zu erreichen. Der Spezialist für Übersinnliches ist sechs Jahre nach seinem unglücklichen Ausscheiden beim FBI untergetaucht. Er zögert kurz, willigt schließlich aber ein und gewinnt schnell das Vertrauen von Pater Crissman. Dann verschwindet eine zweite Frau ...