In naher Zukunft: Durch den exzessiven Ressourcenverbrauch der Menschheit sind die Reserven des Planeten beinahe erschöpft. Da finden norwegische Wissenschaftler einen Weg, Personen auf eine Körpergröße von zwölf Zentimetern schrumpfen zu lassen. Die Idee dahinter ist simpel: Ein Mensch, der nur noch ein Bruchteil seiner eigentlichen Maße groß ist, verbraucht auch deutlich weniger Wasser, Luft, Nahrung und Platz und produziert weniger Abfälle. Da es um ihr Leben nicht besonders gut bestellt ist und in der Miniaturwelt "Leisureland" selbst Durchschnittsbürgern wie ihnen ein luxuriöses Leben winkt, beschließen auch Paul Safranek und seine Frau Audrey aus Omaha, sich verkleinern zu lassen. Doch als Paul nach der Prozedur aus der Narkose erwacht, muss er feststellen, dass Audrey kalte Füße bekommen hat...

Zoomania, eine gigantische Stadt voller Möglichkeiten: Hier leben die unterschiedlichsten Tierarten Seite an Seite, sei es in Sahara-Wolkenkratzern oder Iglu-Appartements. Für jede Vorliebe findet sich der passende Wohnraum. Mitten in den Trubel dieser Großstadt wird die junge Polizistin Judy Hopps versetzt, die hofft, nun endlich einmal einen großen Fall lösen zu dürfen. Aber als kleiner Nager zwischen lauter großgewachsenen Kollegen wird sie nur belächelt und so darf Judy lediglich Parksündern nachjagen. Als ihr Chef sie endlich mit einem spannenden Auftrag betraut, stellt die clevere Häsin schnell fest, dass sie Hilfe braucht, um die mysteriöse Verschwörung aufzudecken, die die Bewohner von Zoomania in Atem hält. Notgedrungen lässt sie sich auf eine Zusammenarbeit mit dem vorlauten Fuchs und Trickbetrüger Nick Wilde ein.

Die leicht debilen Freunde Lloyd Christmas und Harry Dune sind in die Jahre gekommen. Als Harry ein schweres Nierenproblem plagt und auf ein Spenderorgan angewiesen ist, müssen sich die Kumpels auf die Suche nach einem geeigneten Spender machen - währenddessen machen sie eine unerwartete Entdeckung: In einer Nachricht erfährt Harry, dass er vor Jahren Vater geworden ist. Über Umwege bringen sie in Erfahrung, dass Harry mittlerweile eine erwachsene Tochter hat, die seine letzte Rettung vor den Folgen seiner schweren Nieren-Erkrankung sein könnte - und so wird das Hunde-Mobil auf Vordermann gebracht und eine wahnwitziger Road Trip beginnt, auf dem Harry seine Tochter finden möchte, um sein Leben zu retten, und Lloyd, um Harrys attraktive Tochter für sich zu gewinnen...